Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(methylthio)-

• 2‑甲硫基（‑SMe）：是药物化学中常见的可修饰基团，可通过氧化（生成亚砜、砜）、亲核取代（引入氨基、芳胺等）实现结构优化，以改善分子的靶点亲和力、代谢稳定性及 ADME 性质。

• 6‑(2,6‑二氯苯基)：二氯苯基的疏水与空间效应可增强分子与靶点的疏水相互作用，提升结合力，同时该结构片段常见于激酶抑制剂等活性分子中。

• 吡啶并 [2,3‑d] 嘧啶‑7 (8H)‑酮：属于 “优势杂环骨架”，与 DNA 碱基结构相似，易与激酶等靶点形成氢键、π‑π 堆积等相互作用，是构建激酶抑制剂、抗菌药等的重要母核。

二、主要作用与应用场景

（1）激酶抑制剂研发的关键中间体

• Src 激酶抑制剂：如 PD 166285，其结构中 2 位经修饰引入芳胺基团后，可成为高效的 Src 抑制剂，用于肿瘤等疾病的研究。

• Bcr‑Abl 激酶抑制剂：类似 PD‑180970 的结构，2 位甲硫基经取代为芳胺后，可得到针对 Bcr‑Abl 的抑制剂，用于慢性粒细胞白血病等的药物研发。

• FGFR、PDGFR 等受体酪氨酸激酶抑制剂：通过对 2 位甲硫基的衍生化，可开发针对这些激酶的抑制剂，用于治疗肿瘤、纤维化等疾病。

（2）药物先导化合物的结构优化砌块

• 构效关系（SAR）研究：通过对 2 位甲硫基的氧化、取代等修饰，探索不同取代基对分子活性、选择性及药代性质的影响，助力先导化合物的优化。

• 骨架跃迁与多样性合成：作为核心砌块，可通过与不同的胺类、羧酸类等化合物反应，构建一系列结构多样的吡啶并嘧啶酮衍生物，用于高通量筛选，寻找潜在活性分子。

（3）杂环合成的重要前体

• 与醛、酮等缩合构建稠杂环，拓展分子的复杂性与多样性。

• 经亲核取代、偶联等反应，引入不同的功能片段，合成具有潜在生物活性的杂环化合物。

三、典型衍生化路径

1. 甲硫基的亲核取代：与芳胺、脂肪胺等反应，将 2‑SMe 转化为 2‑氨基，得到 2‑氨基吡啶并嘧啶酮衍生物，这是构建激酶抑制剂的关键步骤。

2. 甲硫基的氧化：用过氧苯甲酸等氧化剂将‑SMe 氧化为亚砜（‑S (O) Me）或砜（‑SO₂Me），改变分子的电子分布与极性，优化其药代性质。

3. N‑8 位烷基化：对 8 位 N 原子进行烷基化修饰，调节分子的脂溶性与靶点结合模式。