BI-2493

一、核心作用机制

1. 靶点结合特性：非共价结合 KRAS Switch II 口袋，对 KRAS 具有高度选择性，对 HRAS、NRAS 抑制作用弱；生化检测中抑制 GDP 结合型 KRAS 与 SOS1 相互作用的 IC₅₀＜11 nM，对依赖 KRAS 的 Ba/F3 细胞系增殖抑制 IC₅₀＜140 nM，可广谱覆盖 G12D/V 等常见突变（占 KRAS 突变 60% 以上）。

2. 信号通路阻断：抑制 KRAS 活化与下游 RAF‑MEK‑ERK、PI3K‑AKT‑mTOR 通路传导，降低 ERK、AKT 磷酸化水平，减少癌细胞增殖、侵袭与转移，诱导细胞周期阻滞并促进凋亡。

3. 口服生物利用度：具备口服活性，可经口服给药（10-90 mg/kg，每日两次）在体内发挥作用，在肿瘤模型中展现显著抑瘤效果且毒性较低。

二、体外与体内活性表现

1. 体外活性

• 浓度依赖性抑制 KRAS 突变癌细胞增殖，如 ASPC1（胰腺癌，G12D）、HPAC（胰腺癌，G12V）、SW480（结直肠癌，G12V）、NCI‑H358（肺癌，G12C）等，EC₅₀多＜140 nM。

• 对 KRAS 野生型细胞影响小，选择性高，降低正常细胞毒性风险。

2. 体内活性

• 在 SW480（G12V）、NCI‑H358（G12C）等异种移植模型中，10-90 mg/kg 口服给药可显著减缓肿瘤生长，且无明显体重下降等严重毒性。

• 与 BI-2865 协同，对 KRAS 野生型等位基因扩增肿瘤也显示强效抗肿瘤活性。

三、核心应用场景

1. 癌症疾病研究：作为泛 KRAS 抑制剂探针，用于 RAS 信号通路机制研究、突变 KRAS 功能验证、耐药机制探索（如二次突变 G12C→G12D/V）。

2. 联合治疗探索：与 SOS1、MEK、EGFR 等抑制剂联用，克服单一 KRAS 抑制剂耐药性，增强抗癌效果，拓展治疗窗口。

3. 药物研发工具：用于 KRAS 抑制剂高通量筛选、构效关系优化，为 PROTAC 降解剂设计提供结构基础，助力新型靶向药物开发。