FOXO4-DRI

核心作用与机制

1. 选择性清除衰老细胞（核心机制）

• 衰老细胞中 FOXO4 高表达并与 p53 结合，抑制 p53 介导的凋亡信号，使衰老细胞持续存活并分泌衰老相关分泌表型（SASP）。

• FOXO4-DRI 竞争性结合 p53，释放 p53 以启动线粒体凋亡通路，特异性诱导衰老细胞凋亡，同时对健康细胞影响较小。

• 降低衰老标志物（β- 半乳糖苷酶、p16Ink4a、p21）表达，抑制 SASP（IL-1α/β、TNF-α、MMP2 等）释放，减轻组织炎症与损伤。

2. 组织再生与器官功能改善

• 清除衰老细胞以减少组织微环境损伤，促进干细胞增殖与分化，恢复器官功能（如小鼠肾功能、毛发密度、运动能力提升）。

• 抑制肌成纤维细胞分化与细胞外基质沉积，改善肺纤维化模型的肺组织学与呼吸功能。

• 激活 PI3K/AKT 通路，降低氧化应激，减轻放射性肺纤维化等损伤。

3. 生殖健康调节

• 清除睾丸衰老间质细胞，减少 SASP 释放，改善生精微环境，提升老年小鼠精子质量与数量，恢复睾酮合成相关蛋白（3β-HSD、CYP11A1）表达。

• 促进支持细胞增殖，改善老龄动物的生精能力与生育潜力。

4. 肿瘤治疗增敏

• 诱导肿瘤相关衰老细胞凋亡，抑制肿瘤微环境中的 SASP，降低肿瘤侵袭与转移能力。

• 增加非小细胞肺癌等肿瘤细胞对放疗的敏感性，促进放疗后凋亡，降低克隆形成与细胞迁移能力。

研发与应用场景

关键优势与注意事项

• 优势：D - 构型与反向反转设计提升蛋白酶抗性与稳定性，细胞穿透性强，可通过腹腔注射、静脉给药或局部应用起效。

• 注意事项：目前以临床前研究为主，人体安全性、长期毒性及给药方案仍需验证；存在潜在脱靶风险，需严格控制剂量与给药频率。

关键区分提示

• 与其他 senolytics（如达沙替尼 + 槲皮素）相比，FOXO4-DRI 通过蛋白 - 蛋白相互作用阻断实现衰老细胞清除，机制更精准，特异性更高，适用于靶向 FOXO4-p53 通路的研究场景。