依美斯汀杂质7 新品

依美斯汀杂质7

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• 依美斯汀杂质 7（产品编号：E049007）

• 1. 产品信息

• 产品编号：E049007

• 英文名：Emedastine Impurity 7

• 英文别名：2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-1H-benzo [d] imidazole（注：核心结构含 1H - 苯并 [d] 咪唑母核、4 - 甲基 - 1,4 - 二氮杂䓬侧链，是依美斯汀（抗组胺药）合成过程中酰胺键还原不完全或环化反应副产物生成的特定杂质，区别于依美斯汀的 1-(2 - 乙氧基乙基)-2-(4 - 甲基 - 1,4 - 二氮杂䓬 - 1 - 基)-1H - 苯并 [d] 咪唑结构）

• CAS 号：101953-62-2

• 分子式：C13H18N4

• 分子量：230.31（注：原分子量标注有误，正确计算为 C13H18N4 的分子量 = 13×12.01 + 18×1.008 + 4×14.01 = 230.31）

• 2. 优势

• 结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，纯度≥98.0%，明确含苯并咪唑母核、4 - 甲基 - 1,4 - 二氮杂䓬特征结构，与依美斯汀主峰（含 2 - 乙氧基乙基侧链）及其他杂质（如去甲基依美斯汀、苯并咪唑二聚体）差异显著，可作为环化副产物 / 还原不完全杂质的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗组胺药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）密封储存条件下，苯并咪唑母核与二氮杂䓬环结构稳定，无明显水解、开环或氧化风险，可稳定保存 18 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配依美斯汀原料药及滴眼液、鼻用喷剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：易溶于甲醇、乙腈、二氯甲烷，可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过反相 HPLC（C18 色谱柱），以乙腈 - 磷酸盐缓冲液（pH 6.0）梯度洗脱，能与依美斯汀主峰及制剂辅料（如氯化钠、苯扎氯铵、羟丙基甲基纤维素）实现基线分离，检测限可达 0.04 μg/mL，满足药物杂质常规监控与方法验证需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于依美斯汀原料药及制剂的质量控制，重点监测合成过程中环化副反应或还原不完全生成的该杂质含量 —— 作为抗组胺药（治疗过敏性结膜炎、过敏性鼻炎），依美斯汀需符合 EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对特定杂质的限量要求，该杂质抗组胺活性仅为依美斯汀的 1/8，精准检测可避免因超标降低药效或增加眼部刺激、头晕等不良反应风险。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如依美斯汀合成中 “酰胺键还原” 步骤还原剂（如硼氢化钠）用量不足、反应温度偏低（＜50℃）、反应时间不足导致中间体残留，或环化反应中催化剂选择性不足等问题，通过优化反应物料配比、提升反应温度（60-70℃）、延长保温时间，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.05-30 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对制剂辅料基质干扰，可选择 270 nm（苯并咪唑母核特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 231.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 145.1（失去 4 - 甲基 - 1,4 - 二氮杂䓬片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 依美斯汀是第二代抗组胺药，通过高选择性阻断组胺 H1 受体，抑制组胺介导的过敏反应，临床广泛用于治疗过敏性结膜炎（缓解眼痒、发红、分泌物增多）、过敏性鼻炎（缓解鼻痒、打喷嚏、流鼻涕），因起效快、局部耐受性好，是眼科与鼻科常用的抗过敏药物。
• 依美斯汀杂质 7 是依美斯汀合成过程中 “环化 - 还原” 步骤的特征副产物：依美斯汀的合成需经邻苯二胺与羧酸缩合环化生成苯并咪唑中间体、4 - 甲基 - 1,4 - 二氮杂䓬侧链引入、酰胺键还原等关键步骤，若在酰胺键还原反应中，中间体未完全还原为胺基，或环化反应中发生异常闭环，会生成不含 2 - 乙氧基乙基侧链的苯并咪唑二氮杂䓬杂质。由于该杂质与依美斯汀理化性质（极性、色谱保留行为）相近，常规精制工艺（如重结晶、柱层析）难以完全去除，需通过专属检测方法进行精准监控。
• 过敏性疾病患者常需长期按需用药，杂质的长期累积可能影响药效稳定性或诱发额外健康风险，因此对依美斯汀杂质 7 的研究与控制，是保障依美斯汀用药安全有效、符合国际药典标准及药品监管要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.0，含 0.05% 三乙胺）为流动相梯度洗脱，检测波长 270 nm，可在 20 分钟内实现杂质与依美斯汀主峰的分离，定量限（LOQ）达 0.04 μg/mL，满足药典规定的 “杂质限量＜0.5%” 要求；痕量分析可采用 UPLC-MS/MS 技术，监测 m/z 231.2→145.1→118.0 的特征离子对，灵敏度提升至 ng 级，有效规避其他苯并咪唑类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成量与 “还原反应转化率” 及 “环化反应选择性” 直接相关 —— 还原反应转化率低于 96% 时，杂质残留量显著增加；环化反应中羧酸过量 1.2 倍以上时，副反应发生率上升；工艺优化方向已明确为 “控制还原剂摩尔比 1.5-2.0:1、优化反应条件提升还原转化率（≥98%）、采用高选择性环化催化剂”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对组胺 H1 受体的亲和力仅为依美斯汀的 12.5%，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，EP、USP 在依美斯汀质量标准中已将其列为需监控的特定杂质，明确了化学结构与检测方法，建议限量＜0.5%，现有研究数据为标准制定、工艺优化及质量控制提供了核心依据。

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