沃诺拉赞杂质108
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产品编号：V007108
英文名：Vonoprazan Impurity 108
英文别名：1-(5-(2-fluorophenyl)-2-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine（注：核心结构含 5-(2 - 氟苯基)-1H - 吡咯母核、3 - 吡啶磺酰基（-SO₂- 吡啶 - 3 - 基）及 N - 甲基甲胺侧链（-CH₂-NH-CH₃），是沃诺拉赞（钾离子竞争性酸阻滞剂）合成过程中胺化反应不完全或侧链修饰副反应生成的特定杂质，区别于沃诺拉赞的 1 - 甲基 - 3-(吡啶 - 3 - 基磺酰基)-1H - 吡咯并 [3,2-b] 吡啶母核结构）
CAS 号：无
分子式：C17H16FN3O2S
分子量：345.39
结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，纯度≥98.0%，明确含 2 - 氟苯基、吡咯母核、吡啶磺酰基及 N - 甲基甲胺特征结构，与沃诺拉赞主峰（吡咯并吡啶母核）及其他杂质（如去氟沃诺拉赞、磺酰基取代异构体）差异显著，可作为胺化副产物的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。
稳定性适配抑酸药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）密封储存条件下，氟苯基、磺酰基、胺基结构稳定，无明显水解、脱氟或氧化风险，吡咯环骨架无开环反应，可稳定保存 18 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配沃诺拉赞原料药及片剂的长期质量监控需求。
溶解性与分离性能优异：易溶于甲醇、乙腈、二氯甲烷，可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 三氟乙酸）混合溶剂；通过反相 HPLC（C18 色谱柱），以乙腈 - 醋酸铵缓冲液（pH 5.0）梯度洗脱，能与沃诺拉赞主峰及制剂辅料（如甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 0.04 μg/mL，满足药物杂质常规监控与方法验证需求。
核心杂质监控场景：用于沃诺拉赞原料药及制剂的质量控制，重点监测合成过程中胺化副反应生成的该杂质含量 —— 作为钾离子竞争性酸阻滞剂（治疗胃食管反流病、消化性溃疡、幽门螺杆菌感染），沃诺拉赞需符合 EP（欧洲药典）、JP（日本药典）对特定杂质的限量要求，该杂质无抑酸活性，精准检测可避免因超标降低药效或增加胃肠道不适等不良反应风险。
合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如沃诺拉赞合成中 “吡咯环胺化” 步骤胺化试剂（如甲胺）用量不足、反应温度偏低（＜70℃）、反应时间不足导致中间体残留，或侧链修饰过程中磺酰基迁移等问题，通过优化反应物料配比、提升反应温度（80-90℃）、延长保温时间，减少该杂质的生成量。
检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.05-40 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对制剂辅料基质干扰，可选择 265 nm（吡啶环与磺酰基联合特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 346.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 286.0（失去甲基胺片段），提升检测特异性与灵敏度。
沃诺拉赞是 2014 年首次在日本上市的新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过竞争性结合胃壁细胞上的 H+/K+-ATP 酶，直接抑制胃酸分泌，具有起效快、抑酸作用强且持久的特点，临床广泛用于胃食管反流病、消化性溃疡、幽门螺杆菌根除治疗等，是质子泵抑制剂（PPI）的重要替代药物。
沃诺拉赞杂质 108 是沃诺拉赞合成过程中 “吡咯环胺化” 步骤的特征副产物：沃诺拉赞的合成需经吡咯环构建、2 - 氟苯基取代、3 - 吡啶磺酰基引入、胺化修饰等关键步骤，若在胺化反应中，中间体与甲胺的反应不完全，或发生侧链取代位置异构化，会生成含 N - 甲基甲胺侧链的该杂质。由于该杂质与沃诺拉赞理化性质（极性、色谱保留行为）相近，常规精制工艺（如重结晶、柱层析）难以完全去除，需通过专属检测方法进行精准监控。
胃酸相关疾病患者常需长期服药，杂质的长期累积可能影响药效稳定性或诱发额外健康风险，因此对沃诺拉赞杂质 108 的研究与控制，是保障沃诺拉赞用药安全有效、符合国际药典标准及药品监管要求的关键环节。
检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Shimadzu Shim-pack VP-ODS C18），以乙腈 - 0.02 mol/L 醋酸铵缓冲液（pH 5.0，含 0.05% 三乙胺）为流动相梯度洗脱，检测波长 265 nm，可在 22 分钟内实现杂质与沃诺拉赞主峰的分离，定量限（LOQ）达 0.04 μg/mL，满足药典规定的 “杂质限量＜0.5%” 要求；痕量分析可采用 UPLC-MS/MS 技术，监测 m/z 346.1→286.0→224.0 的特征离子对，灵敏度提升至 ng 级，有效规避其他吡啶磺酰基类杂质干扰。
生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成量与 “胺化试剂用量” 及 “反应转化率” 直接相关 —— 甲胺与中间体的摩尔比低于 1.5:1 时，反应不完全导致杂质残留增加；反应转化率低于 95% 时，杂质含量显著上升；工艺优化方向已明确为 “控制甲胺摩尔比 2.0-2.5:1、优化反应条件提升转化率（≥98%）、采用制备型 HPLC 进行深度精制”。
安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对 H+/K+-ATP 酶无抑制活性，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，JP（日本药典）在沃诺拉赞质量标准中已将其列为需监控的特定杂质，明确了化学结构与检测方法，建议限量＜0.5%，EP（欧洲药典）、USP（美国药典）也在修订中纳入该杂质控制指标，现有研究数据为标准制定、工艺优化及质量控制提供了核心依据。
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