奥氮平杂质R 新品

奥氮平杂质R

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• 奥氮平杂质 R（产品编号：O006018）

• 1. 产品信息

• 产品编号：O006018

• 英文名：Olanzapine impurity R

• 英文别名：(Z)-3-(hydroxymethylene)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo [b][1,4] diazepine-2 (3H)-thione（注：核心结构含 (Z)- 构型的苯并 [b][1,4] 二氮杂䓬母核、4 - 甲基哌嗪侧链、2 - 硫代酮基及羟亚甲基（-CH=CHOH），是奥氮平（非典型抗精神病药）合成中硫代酰胺基与甲醛发生缩合反应生成的特定杂质，区别于奥氮平的 2 - 氯代苯并二氮杂䓬母核及无羟亚甲基结构）

• CAS 号：1320360-86-8

• 分子式：C15H18N4OS

• 分子量：302.39

• 2. 优势

• 结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，纯度≥98.0%，明确含 (Z)- 构型碳碳双键、苯并二氮杂䓬母核、硫代酮基及羟亚甲基特征结构，与奥氮平主峰（2 - 氯取代、无硫代酮基与羟亚甲基）及其他杂质（如奥氮平杂质 Q、去甲基奥氮平）差异显著，可作为缩合反应副产物的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配精神类药物检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）密封储存条件下，(Z)- 构型无顺反异构化风险，硫代酮基、酰胺键及羟亚甲基结构稳定，无明显水解、氧化或脱水反应，可稳定保存 12 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配奥氮平原料药及片剂、口崩片的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：易溶于甲醇、乙腈、二甲基亚砜（DMSO），可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过反相 HPLC（C18 色谱柱），以乙腈 - 磷酸盐缓冲液（pH 6.5）梯度洗脱，能与奥氮平主峰及制剂辅料（如乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 0.03 μg/mL，满足药物杂质常规监控与方法验证需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于奥氮平原料药及制剂的质量控制，重点监测合成过程中缩合副反应生成的该杂质含量 —— 作为非典型抗精神病药（治疗精神分裂症、双相情感障碍），奥氮平需符合 EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对特定杂质的限量要求，该杂质无抗精神病活性，精准检测可避免因超标降低药效或增加不良反应（如头晕、代谢紊乱）风险。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如奥氮平合成中 “苯并二氮杂䓬环硫代化” 步骤硫代试剂过量、反应体系中甲醛残留（如溶剂杂质、原料带入）、缩合反应 pH 值偏碱性（pH 8-9）等问题，通过优化原料纯度（去除甲醛杂质）、控制硫代试剂用量、调节反应 pH 值至中性（pH 6-7），减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.05-30 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对制剂辅料基质干扰，可选择 258 nm（苯并二氮杂䓬母核与硫代酮基联合特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 303.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 243.0（失去羟亚甲基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 奥氮平是全球广泛应用的非典型抗精神病药，通过阻断中枢多巴胺 D2 受体与 5 - 羟色胺 5-HT2A 受体，有效控制精神分裂症的阳性症状（如幻觉、妄想）与双相情感障碍的躁狂发作，自 1996 年上市以来，因其疗效稳定、耐受性好，成为精神类疾病治疗的一线药物。
• 奥氮平杂质 R 是奥氮平合成过程中 “硫代化 - 甲醛缩合” 步骤的特征副产物：奥氮平的合成需经苯并二氮杂䓬环构建、2 - 位氯代、4 - 位哌嗪侧链引入等关键步骤，若在硫代化反应后，产物中的硫代酰胺基与体系中残留的甲醛发生亲核加成 - 消除反应，会生成含羟亚甲基与硫代酮基的该杂质。由于该杂质与奥氮平理化性质（极性、色谱保留行为）相近，常规精制工艺（如重结晶、柱层析）难以完全去除，需通过专属检测方法进行精准监控。
• 精神类药物患者常需长期服药，杂质的长期累积可能影响药效稳定性或诱发额外健康风险，因此对奥氮平杂质 R 的研究与控制，是保障奥氮平用药安全有效、符合国际药典标准及药品监管要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.5，含 0.05% 三乙胺）为流动相梯度洗脱，检测波长 258 nm，可在 18 分钟内实现杂质与奥氮平主峰的分离，定量限（LOQ）达 0.03 μg/mL，满足药典规定的 “杂质限量＜0.5%” 要求；痕量分析可采用 UPLC-MS/MS 技术，监测 m/z 303.1→243.0→200.0 的特征离子对，灵敏度提升至 ng 级，有效规避其他苯并二氮杂䓬类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成量与 “甲醛浓度” 及 “反应温度” 直接相关 —— 体系中甲醛浓度＞0.01% 时，杂质生成量显著增加；反应温度超过 60℃时，缩合反应速率提升 2 倍以上；工艺优化方向已明确为 “使用无甲醛残留的溶剂与原料、控制反应温度在 40-50℃、反应后采用水洗去除残留甲醛”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对多巴胺 D2 受体与 5-HT2A 受体无亲和力，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，EP、USP 在奥氮平质量标准中已将其列为需监控的特定杂质，明确了化学结构与检测方法，建议限量＜0.5%，现有研究数据为标准制定、工艺优化及质量控制提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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