N - 亚硝基去氧肾上腺素 新品

N-亚硝基培哚普利

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• N - 亚硝基去氧肾上腺素（产品编号：N031194）

• 1. 产品信息

• 产品编号：N031194

• 英文名：N-Nitroso Phenylephrine

• 英文别名：(R)-N-(2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl) ethyl)-N-methylnitrous amide（注：核心结构含 (R)- 手性构型的 2 - 羟基 - 2-(3 - 羟苯基) 乙基侧链、N - 甲基 - N - 亚硝基氨基（-N (CH₃)-NO）及酚羟基，是去氧肾上腺素（α 受体激动剂）在合成或储存过程中，N - 甲基氨基被亚硝化生成的 N - 亚硝基杂质，区别于去氧肾上腺素的 N - 甲基未亚硝化结构）

• CAS 号：78658-64-7

• 分子式：C9H12N2O3

• 分子量：196.20

• 2. 优势

• 手性构型专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，明确含 (R)- 手性中心、3 - 羟苯基、双羟基及 N - 亚硝基甲基氨基特征结构，与去氧肾上腺素主峰（N - 甲基未亚硝化）及其他杂质（如去羟基去氧肾上腺素、二聚体杂质）差异显著，可作为 N - 亚硝基类杂质的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配拟交感神经药检测场景：在避光、低温（2-8℃）、密封干燥条件下，亚硝基与氨基连接稳定，无明显脱亚硝基或水解风险，酚羟基无氧化聚合现象，手性构型无消旋变化，可稳定保存 12 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配去氧肾上腺素原料药及注射剂、滴眼液的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子含酚羟基、醇羟基及亚硝基（易溶于甲醇、乙醇、乙腈），可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralcel OD-H 柱），以正己烷 - 异丙醇 - 甲酸（50:50:0.1）为流动相梯度洗脱，能与去氧肾上腺素主峰及制剂辅料（如氯化钠、苯扎氯铵）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足痕量 N - 亚硝基杂质监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于去氧肾上腺素原料药及制剂的质量控制，重点监测 N - 亚硝基杂质含量 —— 作为 α 受体激动剂（治疗低血压、过敏性休克，或用于眼科散瞳、鼻充血缓解），去氧肾上腺素需符合 ICH M7 指导原则对 N - 亚硝基类杂质的严格限量要求（通常＜0.5 ppm，基于每日最大剂量计算），该类杂质具有潜在遗传毒性与致癌风险，精准检测可避免因超标引发用药安全风险（尤其针对长期使用鼻用制剂或眼部制剂的人群）。

• 合成与储存工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如去氧肾上腺素合成中 “N - 甲基化” 步骤引入亚硝化试剂（如亚硝酸钠）、反应体系中存在硝酸酯类杂质、储存环境中含氮氧化物（NOx）或光照 / 酸性条件诱发亚硝化反应等问题，通过优化原料纯度（去除亚硝化杂质）、采用氮气保护储存、避免与酸性辅料（如柠檬酸）直接接触，减少该杂质的生成与积累。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.01-1 μg/mL）、回收率（90%-110%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对注射剂 / 滴眼液中的基质干扰，可选择 274 nm（酚羟基特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 197.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 138.0（失去 N - 亚硝基甲基氨基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 去氧肾上腺素是经典的拟交感神经药，通过激动 α₁受体收缩血管、升高血压，同时兴奋瞳孔开大肌导致散瞳，临床广泛应用于：① 急救低血压（如麻醉后低血压、过敏性休克）；② 眼科检查（散瞳、缓解虹膜睫状体炎）；③ 鼻用减充血剂（缓解鼻塞）。因其作用直接、起效快，是临床急救与日常医疗的常用药物。
• N - 亚硝基去氧肾上腺素是去氧肾上腺素的潜在有害杂质：去氧肾上腺素分子中含 N - 甲基氨基（-NH-CH₃），该基团具有较强的亚硝化反应活性，在合成过程中若接触亚硝化试剂（如亚硝酸钠、硝酸），或在储存环境中暴露于含氮氧化物（如空气中的 NOx、制剂中的防腐剂降解产物），易发生亚硝化反应（-NH-CH₃→-N (NO)-CH₃），生成 N - 亚硝基衍生物。由于 N - 亚硝基类化合物已被证实具有潜在遗传毒性与致癌风险，ICH M7 指导原则明确要求对药物中的该类杂质进行风险评估与严格控制，制定科学合理的限量标准。
• 由于去氧肾上腺素的用药场景涵盖急救、眼科、鼻科等多个领域，涉及不同人群（包括儿童、老年人），且部分制剂（如鼻用喷剂）存在长期使用的情况，杂质的长期累积可能增加健康风险。因此，对 N - 亚硝基去氧肾上腺素的研究与控制，是保障去氧肾上腺素用药安全、符合 ICH M7、EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对拟交感神经药物杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为超高效手性 LC-MS/MS，采用 Chiralcel OD-H 柱，以正己烷 - 异丙醇 - 0.1% 甲酸水溶液梯度洗脱，质谱端采用 ESI + 模式，监测 m/z 197.1→138.0→107.0 的多级特征离子，检测限可达 0.003 μg/mL（3 ppb），满足 ICH M7 对低限量 N - 亚硝基杂质的检测要求；常规质量控制可采用手性 HPLC-UV 方法，定量限（LOQ）达 0.01 μg/mL，适用于大批量样品的快速筛查。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成与 “亚硝化试剂浓度” 及 “环境条件” 直接相关 —— 体系中亚硝酸根离子（NO₂⁻）浓度＞0.05 μg/mL 时，亚硝化反应速率显著提升；酸性环境（pH 2-4）、光照（尤其是 UVB 波段）会加速反应进行；去氧肾上腺素分子中的 N - 甲基氨基（二级氨基）是亚硝化反应的活性位点。基于此，工艺优化方向已明确为 “严格控制原料中亚硝酸根杂质（＜0.02 μg/mL）、合成过程维持弱碱性 pH（7-8）、储存采用避光阻氧包装（如棕色玻璃瓶 + 氮气填充）”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 AMES 试验中表现出明确致突变性，长期动物实验观察到肝脏毒性风险，需严格控制暴露量；目前，ICH M7 指导原则已将其列为需重点关注的 N - 亚硝基杂质，EP、USP 在去氧肾上腺素质量标准中已纳入该杂质的检测方法与限量要求（建议限量＜0.5 ppm），中国药典 2025 年版也在修订中增加对该类杂质的控制指标，现有研究数据为标准制定与风险评估提供了核心依据。

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