N-亚硝基培哚普利 新品

N-亚硝基培哚普利

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• N - 亚硝基培哚普利（产品编号：N031197）

• 1. 产品信息

• 产品编号：N031197

• 英文名：N-Nitroso Perindopril

• 英文别名：(2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)(nitroso) amino) propanoyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid（注：核心结构含 (2S,3aS,7aS) 手性构型的八氢吲哚 - 2 - 羧酸母核、(S)-1 - 乙氧基 - 1 - 氧代戊烷 - 2 - 基侧链及亚硝基（-NO）修饰的氨基，是培哚普利（血管紧张素转换酶抑制剂）在合成或储存过程中，氨基被亚硝化生成的 N - 亚硝基杂质，区别于培哚普利的氨基未修饰结构）

• CAS 号：3036581-82-2

• 分子式：C19H31N3O6

• 分子量：397.47

• 2. 优势

• 手性构型专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，明确含多手性中心（2S,3aS,7aS 及双 S - 侧链）、八氢吲哚母核、亚硝基及酯基特征结构，与培哚普利主峰（氨基未亚硝化）及其他杂质（如培哚普利二聚体、去乙酯杂质）差异显著，可作为 N - 亚硝基类杂质的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配心血管药物检测场景：在避光、低温（2-8℃）、密封储存条件下，亚硝基与氨基连接稳定，无明显脱亚硝基或水解风险，手性构型无消旋现象，可稳定保存 6 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配培哚普利原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子含极性羧基、亚硝基及酯基（易溶于甲醇、乙腈、二氯甲烷），可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralpak IA 柱），以正己烷 - 异丙醇 - 甲酸（60:40:0.1）为流动相梯度洗脱，能与培哚普利主峰及制剂辅料（如乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足痕量 N - 亚硝基杂质监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于培哚普利原料药及片剂的质量控制，重点监测 N - 亚硝基杂质含量 —— 作为血管紧张素转换酶抑制剂（治疗高血压、心力衰竭），培哚普利需符合 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）对 N - 亚硝基类杂质的严格限量要求（通常＜0.32 ppm，基于每日最大剂量计算），该类杂质具有潜在遗传毒性，精准检测可避免因超标引发用药安全风险。

• 合成与储存工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如培哚普利合成中 “氨基保护与脱保护” 步骤引入亚硝化试剂（如亚硝酸钠）、反应体系中存在硝酸酯类杂质、储存环境中含氮氧化物（NOx）或光照诱发亚硝化反应等问题，通过优化反应原料纯度（去除亚硝化杂质）、采用氮气保护储存、避免与含氮氧化物的物料共存，减少该杂质的生成与积累。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.01-1 μg/mL）、回收率（90%-110%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对片剂辅料基质干扰，可选择 215 nm（酯基与羧基特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 398.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 282.1（失去乙氧基羰基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 培哚普利是第三代血管紧张素转换酶抑制剂，通过抑制血管紧张素转换酶活性，减少血管紧张素 Ⅱ 生成，发挥扩张血管、降低血压作用，临床用于治疗原发性高血压、充血性心力衰竭，因降压效果平稳、耐受性好，广泛应用于中老年高血压患者。
• N - 亚硝基培哚普利是培哚普利的潜在有害杂质：培哚普利分子中含游离氨基，在合成过程中若接触亚硝化试剂（如亚硝酸钠、硝酸），或在储存环境中暴露于含氮氧化物（如空气中的 NOx、制剂中的硝酸酯类辅料），氨基易发生亚硝化反应（-NH-→-N (NO)-），生成 N - 亚硝基衍生物。由于 N - 亚硝基类化合物普遍具有潜在遗传毒性与致癌风险，ICH M7 指导原则明确要求对药物中的该类杂质进行严格控制，制定合理限度。
• 由于培哚普利用药人群多为长期服药的高血压患者，杂质的长期累积可能增加健康风险，因此对 N - 亚硝基培哚普利的研究与控制，是保障培哚普利用药安全、符合 ICH M7、EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对心血管药物杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为超高效手性 LC-MS/MS，采用 Chiralpak IA-3 柱，以正己烷 - 异丙醇 - 0.1% 甲酸水溶液梯度洗脱，质谱端采用 ESI + 模式，监测 m/z 398.2→282.1→198.0 的多级特征离子，检测限可达 0.005 μg/mL（5 ppb），满足 ICH M7 对低限量 N - 亚硝基杂质的检测要求；常规质量控制可采用手性 HPLC-UV 方法，定量限（LOQ）达 0.01 μg/mL，适用于大批量样品的快速筛查。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成与 “亚硝化试剂浓度” 及 “反应条件” 直接相关 —— 体系中亚硝酸根离子（NO₂⁻）浓度＞0.1 μg/mL 时，亚硝化反应速率显著提升；酸性环境（pH 3-5）、光照（尤其是 UVA 波段）会加速反应进行；培哚普利分子中的二级氨基（-NH-）是亚硝化反应的活性位点。基于此，工艺优化方向已明确为 “严格控制原料中亚硝酸根杂质（＜0.05 μg/mL）、合成过程维持中性 pH（6-7）、储存采用避光阻氧包装”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 AMES 试验中表现出弱致突变性，长期动物实验未观察到明显致癌性，但需严格控制暴露量；目前，ICH M7 指导原则已将其列为需重点关注的 N - 亚硝基杂质，EP、USP 在培哚普利质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的检测方法与限量要求（建议限量＜0.32 ppm），现有研究数据为标准制定与风险评估提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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