N-亚硝基布比卡因
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产品编号：B003018
英文名：N-Nitroso Bupivacaine
英文别名：(S)-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-nitrosopiperidine-2-carboxamide（注：(S) 表示该杂质为 2 位碳的单一手性构型，与布比卡因的手性中心一致；核心结构含亚硝基（-NO）、哌啶环、2,6 - 二甲基苯基及酰胺键，区别于布比卡因的 N - 丁基哌啶结构）
CAS 号：无
分子式：C14H19N3O2
分子量：261.32
手性结构专属与纯度可靠：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含 (S)- 手性哌啶环、亚硝基、2,6 - 二甲基苯基及酰胺键特征结构，与布比卡因主峰（含 N - 丁基哌啶，无亚硝基）差异显著，可作为布比卡因亚硝胺类手性杂质的专属对照，避免与其他杂质（如 (R)- 构型异构体、无亚硝基布比卡因）交叉干扰，确保定性定量结果精准。
稳定性适配局麻药检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，手性构型无消旋风险，酰胺键与芳环连接稳定，无明显水解或氧化降解，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配布比卡因原料药及注射剂的长期质量监控需求。
溶解性与分离性能优异：分子兼具极性基团（亚硝胺、酰胺键）与疏水结构（2,6 - 二甲基苯基、哌啶环），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过手性 HPLC（如使用 Chiralpak IA 柱）或超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS），能与布比卡因主峰及注射剂辅料（如氯化钠、盐酸）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足痕量亚硝胺杂质监控需求。
核心质量控制场景：用于布比卡因原料药及注射剂的杂质监控，重点检测亚硝胺类手性杂质含量 —— 作为酰胺类局部麻醉药（用于外科手术、分娩镇痛），布比卡因需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期使用患者的致癌隐患或神经毒性叠加）。
工艺优化的关键参照：辅助排查杂质生成源头，例如合成过程中 “(S)- 哌啶 - 2 - 甲酰胺” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸异戊酯）接触、生产环境中亚硝酸盐残留等问题，通过调整反应 pH（控制在中性偏碱）、选用高纯度手性中间体、采用惰性气体保护等参数，减少该杂质的生成量。
检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对注射剂的简单基质，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 262.2→177.1 的特征离子对，对应亚硝胺 - 哌啶片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足医药行业对痕量亚硝胺杂质的分析要求。
布比卡因是一种长效酰胺类局部麻醉药，通过阻断神经细胞膜上的钠离子通道，抑制神经冲动传导，临床用于外科手术局部浸润麻醉、硬膜外麻醉及分娩镇痛，因作用持久（维持 4-8 小时）被广泛应用。
N - 亚硝基布比卡因是布比卡因生产或储存过程中生成的典型亚硝胺类手性杂质：生产阶段，若含手性哌啶环的中间体（如 (S)-N-(2,6 - 二甲基苯基) 哌啶 - 2 - 甲酰胺）在酸性条件下与亚硝化物质接触，哌啶环氮原子易被亚硝基修饰形成 - N (NO)- 结构；储存阶段，若注射剂长期暴露于光照、高温环境，或辅料中含亚硝酸盐类成分，也可能诱发布比卡因分子中的哌啶环氮原子发生亚硝化反应。
由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与致癌风险，且布比卡因可通过局部吸收进入血液循环（尤其在大剂量使用时），杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该杂质的研究与控制，是保障局麻患者用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。
检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用 C18 反相色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3）或手性色谱柱，以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 8 分钟内实现杂质与主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 262.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 177.1（亚硝胺 - 哌啶片段），检出限可达 0.001 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的监管要求。
生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “手性哌啶环氨基供体 + 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如合成中的醋酸体系）会促进亚硝化试剂（如亚硝酸根）转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与哌啶环氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且 (S)- 构型中间体的反应活性与 (R)- 构型无显著差异，但因布比卡因原料药以 (S)- 构型为主，故杂质主要以 (S)- 构型存在。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如三乙胺调节 pH 至 8-9）、使用无亚硝胺风险的辅料、对注射剂采用避光包装并控制储存温度（2-8℃）。
安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏肿瘤；目前，FDA 已将其列为布比卡因需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在布比卡因质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。
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