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产品编号：D081084
英文名：Dotinurad Impurity 84
英文别名：(1,1-dioxidobenzo [d] thiazol-3 (2H)-yl)(3,4,5-trihydroxyphenyl) methanone（注：“1,1-dioxidobenzo [d] thiazol” 指苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物结构，“3,4,5-trihydroxyphenyl” 为 3,4,5 - 三羟基苯基，核心结构为酮键连接的双芳环片段）
CAS 号：无
分子式：C14H11NO6S
分子量：321.31
结构辨识度与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS 验证，明确含苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物、3,4,5 - 三羟基苯基及酮基（-CO-）特征结构，与多替拉韦主峰（含嘧啶环与氨基甲酸酯结构）差异显著，可作为多替拉韦合成过程中 “三羟基芳环 - 苯并噻唑二氧化物” 类中间体杂质的专属对照，避免与其他杂质（如单羟基取代类似物、无二氧化物苯并噻唑杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。
稳定性适配降尿酸药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，三羟基结构不易发生氧化或脱水，苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物的硫氧键稳定，酮键无水解风险，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配多替拉韦原料药及制剂（如片剂）的长期质量监控需求。
溶解性与分离性能优异：分子兼具极性基团（三羟基、亚砜基、酰胺氮）与疏水芳环（苯环、苯并噻唑环），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 磷酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与梯度洗脱模式，能与多替拉韦主峰及制剂辅料（如微晶纤维素、交联聚维酮）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足中间体杂质常规监控需求。
核心杂质监控场景：用于多替拉韦原料药及片剂的质量控制，重点监测 “三羟基芳环 - 苯并噻唑二氧化物” 类中间体杂质含量 —— 作为选择性尿酸重吸收抑制剂（治疗高尿酸血症与痛风），多替拉韦需控制合成过程中未完全转化的中间体残留，避免杂质影响药效或增加肾脏代谢负担。
工艺优化的关键参照：辅助排查杂质生成源头，例如合成中 “3,4,5 - 三羟基苯甲酸” 与 “苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物 - 3 - 胺” 的缩合反应不完全、酮基化反应选择性不足等问题，通过调整反应温度（控制在 60-70℃）、优化缩合试剂用量（如增加 EDC・HCl 比例），减少该中间体杂质的残留量。
检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-10 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对制剂中可能存在的辅料干扰，可通过选择 280 nm（三羟基苯基特征吸收峰）作为检测波长，提升杂质检测的特异性。
多替拉韦是一种选择性尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂，通过抑制肾脏对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，临床用于治疗成人高尿酸血症及痛风，尤其适用于别嘌醇不耐受或疗效不佳的患者，需长期服药以维持血尿酸水平稳定。
多替拉韦杂质 84 是其合成过程中的关键中间体杂质：多替拉韦的合成需以 “苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物” 与 “三羟基芳环” 为核心片段，通过缩合、酮基化等步骤构建目标结构，若 “3,4,5 - 三羟基苯甲酸” 与 “苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物 - 3 - 胺” 的缩合反应未完全转化，或后续步骤中酮基未进一步修饰为目标官能团，便会形成该中间体杂质并残留于终产品中。
由于高尿酸血症与痛风患者常伴随肾功能异常，杂质的存在可能增加肾脏代谢负担，甚至诱发尿酸盐结晶沉积风险。因此，对该中间体杂质的研究与控制，是保障患者用药安全、符合药品监管机构（如 FDA、PMDA）对降尿酸药杂质控制要求的关键环节。
检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.1% 磷酸水为流动相进行梯度洗脱，检测波长 280 nm，可在 15 分钟内实现杂质与主峰的分离，定量限（LOQ）可达 0.05 μg/mL，满足 “中间体杂质限量＜0.5%” 的常规要求；对于痕量分析，可采用 LC-MS 技术，监测分子离子峰 m/z 322.0（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 169.0（三羟基苯基片段），进一步提升检测灵敏度至 ng 级。
生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成主要与 “缩合反应效率” 相关 —— 若反应体系中碱性催化剂（如三乙胺）用量不足，或反应时间过短（＜4 小时），“3,4,5 - 三羟基苯甲酸” 的羧基与 “苯并噻唑 - 1,1 - 二氧化物 - 3 - 胺” 的氨基无法完全缩合形成酮键，导致中间体残留；此外，反应温度过高（＞80℃）可能引发三羟基结构脱水，生成副产物，但对该杂质的生成影响较小。基于此，工艺优化方向已明确为 “足量碱性催化剂 + 适宜反应时间（6 小时）+ 中温反应（60-70℃）”。
安全性与标准进展：毒理学研究显示，该中间体杂质无明显急性毒性，对 URAT1 无抑制活性（不干扰多替拉韦药效），但长期高剂量暴露可能轻微影响肾小管功能；目前，日本 PMDA（药品和医疗器械管理局）已在多替拉韦质量标准中建议该杂质限量为＜0.5%，USP（美国药典）与 EP（欧洲药典）在多替拉韦相关标准制定中，也将其列为需监控的中间体杂质，现有研究数据为限量设定提供了核心依据。
联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号) QQ: 2853567688
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