N-亚硝基卡利拉嗪杂质

N-亚硝基卡利拉嗪杂质

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• N - 亚硝基卡利拉嗪杂质（产品编号：C107017）

• 1. 产品信息

• 产品编号：C107017

• 英文名：N-Nitroso Cariprazine Impurity

• 英文别名：1-(2,3-dichlorophenyl)-4-nitrosopiperazine

• CAS 号：无

• 分子式：C10H11Cl2N3O

• 分子量：260.12

• 2. 优势

• 纯度高且结构经严格确认（含亚硝基、2,3 - 二氯苯基、哌嗪环特征结构），能为卡利拉嗪亚硝胺类杂质的定性与定量分析提供专属对照，避免与卡利拉嗪主峰（含吡唑并嘧啶环，区别于该杂质的简单二氯苯基哌嗪结构）及其他合成杂质（如无亚硝基的 1-(2,3 - 二氯苯基) 哌嗪、单氯取代杂质）干扰，确保检测结果精准；

• 化学稳定性适配多巴胺 D3/D2 受体部分激动剂检测场景，在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生分解或还原反应，二氯苯基与哌嗪环的碳 - 氮键连接稳定，可保障实验数据的重复性与准确性；

• 分子含极性亚硝胺官能团、疏水性二氯芳环及环状胺结构，溶解性适配常用检测溶剂（如甲醇 - 乙腈、二氯甲烷 - 甲醇混合体系），易通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）、液相色谱 - 质谱联用（LC-MS）等技术实现高效分离与灵敏检测，适配卡利拉嗪原料药及制剂（如胶囊剂）的杂质分析需求。

• 3. 应用

• 核心用于卡利拉嗪原料药及制剂的杂质检测，重点监控亚硝胺类杂质（含亚硝基结构）含量，符合抗精神病药物对潜在毒性杂质的严格质量控制标准，避免杂质超标影响用药安全（如增加神经毒性或代谢负担风险）；

• 可作为卡利拉嗪合成工艺优化的参照物质，辅助排查杂质生成源头（如合成中间体 1-(2,3 - 二氯苯基) 哌嗪与亚硝化试剂接触、生产环境中亚硝酸盐残留），通过调整工艺参数（如选用高纯度哌嗪中间体、控制反应 pH 至中性、采用惰性气体保护）减少该杂质生成；

• 用于杂质检测方法的开发与验证，确保超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）等检测技术的检出限、定量限满足药品中痕量亚硝胺杂质的分析要求，为卡利拉嗪质量控制提供技术支撑。

• 4. 背景描述

• 卡利拉嗪是一种高选择性多巴胺 D3/D2 受体部分激动剂，通过调节中枢多巴胺能神经通路，临床用于治疗精神分裂症及双相情感障碍（躁狂或混合发作），患者需长期服药以控制精神症状、预防复发。N - 亚硝基卡利拉嗪杂质是卡利拉嗪在生产过程中（如以 1-(2,3 - 二氯苯基) 哌嗪为关键中间体合成时，中间体与亚硝化物质反应）或储存过程中（如与含亚硝酸盐的辅料接触、环境中氧化物质作用）生成的亚硝胺类杂质 —— 其亚硝基结构具有明确的潜在遗传毒性与致癌风险，而抗精神病药物用药人群常需长期甚至终身服药，且部分患者伴随肝肾功能异常，杂质的存在进一步放大了用药安全隐患。因此，对该杂质的研究与严格控制是保障精神疾病患者用药安全、符合全球药品监管要求（如 FDA、EMA 亚硝胺杂质指南）的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术方面：目前已建立基于超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）的高灵敏检测方法，通过优化色谱柱（如 C18 反相柱）与质谱参数（多反应监测模式 MRM，追踪亚硝胺、二氯苯基及哌嗪环的特征裂解碎片，如 m/z 261.0 的分子离子峰及 m/z 162.0 的二氯苯基哌嗪片段峰），实现对该杂质的 ng 级微量定量，有效规避卡利拉嗪主峰与制剂辅料（如胶囊壳成分、填充剂）的基质干扰，检测精度远高于常规 HPLC-UV 方法，满足痕量亚硝胺杂质检测需求；

• 生成机制研究：明确该杂质主要源于卡利拉嗪合成中 “1-(2,3 - 二氯苯基) 哌嗪中间体” 的哌嗪环氮原子，在酸性条件下（如合成中的酸性反应体系、储存中辅料的微量酸性物质）与亚硝化试剂（如亚硝酸盐、亚硝酸酯）发生亚硝化反应，形成 4 - 亚硝基哌嗪结构，为工艺优化（如采用精制中间体原料、控制生产环境亚硝酸盐含量、添加碱性稳定剂）提供理论依据；

• 安全性与质量标准：相关毒理学研究已证实亚硝胺类杂质的致癌风险（如长期暴露可能诱发肝脏、泌尿系统肿瘤），多国药品监管机构（如 FDA、EMA）已强制要求对含哌嗪结构的抗精神病药物（如卡利拉嗪）进行亚硝胺杂质筛查，该杂质的限量标准正逐步纳入卡利拉嗪药品质量规范，现有研究数据为限量设定（通常要求＜0.0001%）与质量标准制定提供核心支撑。

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