乐卡地平氮氧化物杂质

乐卡地平氮氧化物杂质

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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• 产品信息

• 产品编号：L023025

• 英文名：Lercanidipine N-Oxide Impurity（乐卡地平 N - 氧化物杂质）

• 英文别名：N-(3,3 - 二苯基丙基)-2-((5-(甲氧基羰基)-2,6 - 二甲基 - 4-(3 - 硝基苯基)-1,4 - 二氢吡啶 - 3 - 羰基) 氧基)-N,2 - 二甲基丙 - 1 - 胺氧化物

• CAS 号：未公开（用户未提供）

• 分子式：C₃₆H₄₁N₃O₇

• 分子量：627.73

• 优势

• 结构特征专属，检测特异性强：分子含乐卡地平核心母核（1,4 - 二氢吡啶环、3,3 - 二苯基丙基侧链），关键差异在于 “叔胺氮原子被氧化为 N - 氧化物（-N⁺(O⁻)-，红外吸收 1250-1280 cm⁻¹）”，同时保留甲氧基羰基（1735 cm⁻¹）、硝基（1520 cm⁻¹、1340 cm⁻¹）等特征官能团。N - 氧化物的强极性与乐卡地平（叔胺结构）形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（含极性改性剂如乙腈 - 0.1% 甲酸水）、LC-MS/MS（特征碎片离子）实现基线分离，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：1,4 - 二氢吡啶环、酯基及 N - 氧化物的化学惰性使其在中性条件（pH 6-7）下稳定性良好（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强酸性（pH<2）下发生 N - 氧化物还原或酯水解；其作为乐卡地平储存或合成中 “叔胺氮氧化” 的产物（可能因原料含氧化剂、制剂辅料降解生成过氧化物引发），能直接反映药品氧化风险，助力追溯杂质来源（包装隔氧性差 / 辅料含氧化性杂质）；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：1,4 - 二氢吡啶环与硝基的共轭作用在紫外区有强吸收（238nm、352nm，摩尔吸光系数 ε>1.8×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.006 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 628 [M+H]⁺，子离子 m/z 514 [M - 二苯基丙基片段 + H]⁺、384 [1,4 - 二氢吡啶母核片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足钙通道阻滞剂类药物杂质的严苛控制要求（通常限度 < 0.1%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于乐卡地平原料药及制剂（如片剂）中该 N - 氧化物杂质的鉴别与定量，确保符合药品质量标准对 “氧化杂质” 的限度规定，避免 N - 氧化物因极性差异影响药物吸收（可能降低生物利用度）；

• 辅料相容性研究：用于乐卡地平与含氧化性辅料（如硬脂酸镁、抗氧剂 BHT）的相容性试验，评估储存中辅料是否降解生成过氧化物，进而氧化乐卡地平叔胺氮生成该杂质，为辅料筛选（如选用无氧化性的聚维酮 K30）提供数据支持；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化乐卡地平合成中 “叔胺化” 步骤（如控制氧化剂用量，避免过度氧化），同时采用惰性气体（氮气）保护反应体系，从源头降低氮氧化风险；

• 制剂稳定性研究：用于乐卡地平片剂的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估包装材料（如铝塑泡罩）的隔氧性与避光性是否不足，为制剂有效期（通常 36 个月）制定提供依据。

• 背景描述

• 乐卡地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，用于治疗高血压，分子中 “N-(3,3 - 二苯基丙基)-N,2 - 二甲基丙 - 1 - 胺” 结构含叔胺氮原子，易在储存或合成过程中与空气中氧气、辅料中的过氧化物发生氧化反应，生成 N - 氧化物（即该杂质）。N - 氧化物类杂质虽无明确急性毒性，但可能改变药物的脂溶性（乐卡地平 logP≈8.0，该杂质 logP≈6.5），导致肠道吸收效率下降；且其在体内可能还原为乐卡地平，干扰血药浓度稳定性，因此需对其痕量检测与控制。

• 研究现状

• 检测方法：主流为反相 HPLC-UV 与 LC-MS/MS 联用技术。HPLC 采用 C18 柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 40% 升至 70%），检测波长 352nm，LOQ=0.006 μg/mL；LC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，SRM 监测 m/z 628→514/384，检测限达 0.1 ppb，可排除片剂中乳糖、微晶纤维素的基质干扰；

• 控制策略：工业上通过 “合成后真空干燥除氧化剂残留”“制剂添加抗氧剂（如维生素 E）”“采用隔氧避光包装” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；

• 安全性评估：体外细胞毒性试验（人血管平滑肌细胞 VSMC）显示，10 μmol/L 浓度下细胞存活率 > 90%；大鼠口服急性毒性试验表明 LD50>400 mg/kg（乐卡地平 LD50≈200 mg/kg）；药代动力学研究显示其在大鼠体内半衰期约 2.5 小时（乐卡地平约 8.0 小时），无显著蓄积风险，支持 0.1% 的限度设定。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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