乌帕替尼杂质12

乌帕替尼杂质12

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• 产品信息

• 产品编号：U003012

• 英文名：Upadacitinib Impurity 12（乌帕替尼杂质 12）

• 英文别名：(3R,4S)-3 - 乙基 - 4-(3H - 咪唑并 [1,2-a] 吡咯并 [2,3-e] 吡嗪 - 8 - 基)-N-(2,2,2 - 三氟乙基) 吡咯烷 - 1 - 甲酰胺

• CAS 号：1310726-59-0

• 分子式：C₁₇H₁₉F₃N₆O

• 分子量：380.37

• 优势

• 作为乌帕替尼（Upadacitinib，Janus 激酶 1（JAK1）选择性抑制剂，用于类风湿关节炎、银屑病关节炎等自身免疫性疾病治疗）的关键手性杂质 12，该化合物具备以下核心优势：
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• 手性构型专属，检测特异性极强：分子与乌帕替尼的核心差异仅在于吡咯烷环的手性构型 —— 乌帕替尼为 (3S,4R)（活性构型），该杂质为 (3R,4S)（非活性对映异构体），二者为对映体关系，仅空间构象不同；同时保留乌帕替尼的关键药效片段（3H - 咪唑并 [1,2-a] 吡咯并 [2,3-e] 吡嗪母核、N-(2,2,2 - 三氟乙基) 甲酰胺侧链、3 位乙基）。手性构型差异导致的分子极性细微变化、三氟甲基的特征 ¹⁹F-NMR 信号（δ≈-75 ppm）及杂环的强紫外吸收特性形成独特标识，可通过手性 HPLC（如多糖类手性固定相）实现与乌帕替尼的基线分离（分离度 > 2.5），结合 LC-MS/MS 的特征碎片离子（母核与侧链断裂峰）确认结构，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：分子中酰胺键（-CONH-）、杂环及烷基的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性优异（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强碱性（pH>10）条件下发生酰胺键水解，且手性构型无翻转风险；其作为乌帕替尼手性合成过程中 “手性催化剂选择性不足” 或 “中间体差向异构化” 的产物，能直接反映手性合成工艺的控制精度（如催化剂 ee 值、反应温度），助力追溯手性杂质来源（原料手性纯度 / 工艺参数偏差）；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：杂环大 π 共轭体系在紫外区有强吸收（240nm、286nm，摩尔吸光系数 ε>1.6×10⁴ L/(mol・cm)），手性 HPLC-UV 可实现 LOQ=0.004 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 381 [M+H]⁺，子离子 m/z 297 [M - 三氟乙基甲酰胺片段 + H]⁺、265 [杂环 + 吡咯烷环碎片 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足 JAK 抑制剂类药物 “对映体杂质严格控制” 的要求（通常对映体杂质限度 < 0.1%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为对映体杂质对照品，用于乌帕替尼原料药及制剂（如缓释片）中 Upadacitinib Impurity 12 的鉴别与定量，尤其针对手性纯度检测 —— 确保符合 ICH Q6A 对 “手性药物对映体杂质” 的限度规定，避免该非活性对映体因与乌帕替尼理化性质高度相似（如溶解度、脂溶性）而混入产品，影响药效（无 JAK1 抑制活性）或增加代谢负担；

• 手性合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化乌帕替尼吡咯烷环的手性构建步骤，如选用高选择性手性催化剂（如钌基手性膦配体，ee 值≥99.8%）、控制反应温度（25-30℃，避免高温引发差向异构化）、使用无水非质子溶剂（如四氢呋喃替代甲醇），提升手性选择性，将该杂质含量控制在 0.05% 以下；

• 原料药手性纯度监控：用于乌帕替尼关键手性中间体（如 (3S,4R)-3 - 乙基 - 4 - 氨基吡咯烷）的手性纯度检测，避免含 (3R,4S) 构型的中间体带入终产物，从源头保障原料药的手性纯度（通常要求 ee 值≥99.9%）；

• 制剂稳定性研究：用于乌帕替尼缓释片的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估储存过程中是否因辅料（如酸性包衣材料）、光照或高温诱导乌帕替尼发生手性翻转生成该杂质，为制剂有效期（通常 36 个月）制定及包装材料选择（如避光防潮铝塑泡罩）提供数据支持。

• 背景描述

• 乌帕替尼的 JAK1 抑制活性高度依赖吡咯烷环的 (3S,4R) 构型 —— 该构型可确保分子与 JAK1 活性口袋的氨基酸残基（如 Asp1021、Leu959）形成特异性氢键与疏水作用，而 (3R,4S) 构型因空间构象不匹配，无法有效结合 JAK1，故无抑制活性。Upadacitinib Impurity 12 的生成主要源于两个环节：一是手性合成阶段，若手性催化剂（如用于吡咯烷环还原的手性催化剂）选择性不足（ee 值 < 99.5%），会直接生成 (3R,4S) 构型的副产物；二是中间体纯化阶段，若使用质子性溶剂（如乙醇）或高温（>40℃）处理，(3S,4R) 构型的中间体可能发生差向异构化，转化为 (3R,4S) 构型。
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• 该杂质虽无急性毒性，但因与乌帕替尼的理化性质几乎一致（如保留时间、溶解度），常规反相 HPLC 难以分离，需依赖手性色谱技术；且其在体内可能与乌帕替尼竞争吸收与代谢通道（如 CYP3A4 酶），影响乌帕替尼的药代动力学行为（如降低生物利用度），因此对其痕量检测与控制是乌帕替尼药品质量与用药安全的核心环节。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为手性 HPLC-UV 与 LC-MS/MS 联用技术。手性 HPLC 常采用 Chiralpak AS-H 手性柱（3μm，4.6×250mm），流动相为正己烷 - 乙醇 - 二乙胺（85:15:0.1，v/v/v），检测波长 286nm，利用手性固定相与对映体的空间作用差异实现基线分离，LOQ=0.004 μg/mL；LC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 381，子离子 m/z 297、265）确认杂质结构，同时利用三氟甲基的特征同位素峰（m/z 381:383≈3:1）辅助定性，检测限降至 0.05 ppb，可有效排除制剂中乳糖、微晶纤维素等辅料的基质干扰；

• 生成机制与控制策略：研究表明，该杂质的生成量与手性催化剂 ee 值、反应温度呈负相关 —— 当催化剂 ee 值≥99.8% 且反应温度≤30℃时，杂质含量 <0.03%；工业上通过 “选用高选择性手性催化剂”“反应体系无水无氧控制（含水量 < 0.05%）”“中间体手性纯化（手性制备 HPLC，回收率 > 95%）” 等措施，将原料药中该杂质含量控制在 0.03% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVA（320-400nm）光照下 30 天降解率 <3%，在 2-8℃避光密封条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色瓶中，避免高温（>70℃）导致的酰胺键水解；制剂需采用肠溶包衣与防潮包装（如铝塑泡罩 + 硅胶干燥剂），防止酸性环境或吸潮加速杂质生成；

• 安全性评估：体外 JAK 抑制活性试验显示，该杂质对 JAK1 的 IC₅₀>20 μmol/L（乌帕替尼 IC₅₀≈10 nM），无显著靶点活性；大鼠口服急性毒性试验表明其 LD50>250 mg/kg（乌帕替尼 LD50≈300 mg/kg），无急性毒性；药代动力学研究显示，该杂质在大鼠体内的半衰期约为 1.6 小时（乌帕替尼约 6.5 小时），无显著蓄积风险，支持其 0.1% 的对映体杂质限度设定。

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