乌帕替尼杂质8

乌帕替尼杂质8

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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• 产品信息

• 产品编号：U003008

• 英文名：Upadacitinib Impurity 8

• 英文别名：A-1634616.0；(3S,4R)-3 - 乙基 - 4-(6 - 乙基 - 6H - 咪唑并 [1,2-a] 吡咯并 [2,3-e] 吡嗪 - 8 - 基)-N-(2,2,2 - 三氟乙基) 吡咯烷 - 1 - 甲酰胺

• CAS 号：未公开（用户未提供）

• 分子式：C₁₉H₂₃F₃N₆O

• 分子量：408.42

• 优势

• 结构特征专属，检测特异性强：分子含乌帕替尼核心骨架（(3S,4R) 手性吡咯烷环、N-(2,2,2 - 三氟乙基) 甲酰胺侧链、咪唑并吡咯并吡嗪杂环），差异化在于杂环 6 位为 “乙基（-C₂H₅）”（乌帕替尼对应位置为氢）。乙基的疏水性、三氟甲基的特征 ¹⁹F-NMR 信号（δ≈-75 ppm）及手性构型形成多维差异，可通过反相 HPLC（利用疏水性差异）、手性 LC（确认 (3S,4R) 构型）或 LC-MS/MS（特征碎片离子）实现与乌帕替尼及其他烷基化杂质的基线分离，无结构干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：酰胺键、杂环及乙基的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性优异（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强碱性（pH>10）条件下发生酰胺键水解；其作为乌帕替尼合成中 “杂环 6 位意外乙基化” 的副产物（可能因原料含乙基化试剂残留或反应中乙基迁移），能直接反映合成原料纯度或烷基化工艺偏差，助力追溯杂质来源；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：杂环大 π 共轭体系在紫外区有强吸收（240nm、285nm，摩尔吸光系数 ε>1.7×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.005 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 409 [M+H]⁺，子离子 m/z 325 [M - 三氟乙基甲酰胺片段 + H]⁺、293 [杂环 + 乙基碎片 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足 JAK 抑制剂 “低限度杂质控制” 要求（通常限度 < 0.05%）。

• 应用

• 药物质量控制：作为对照品用于乌帕替尼原料药及缓释片的杂质定量，确保符合 ICH Q3A 及 USP、EP 标准，避免乙基化杂质因疏水性差异改变药物膜通透性（影响生物利用度）或干扰 JAK1 抑制活性；

• 合成工艺优化：监测该杂质含量以优化 “杂环构建步骤”，如控制乙基化试剂（如溴乙烷）残留 < 0.01%、调整反应温度（避免 > 80℃引发乙基迁移），减少副产物生成；

• 原料纯度监控：用于乌帕替尼杂环中间体的纯度检测，避免含 6 - 乙基杂环的中间体带入终产物，从源头保障原料药纯度；

• 制剂稳定性研究：评估乌帕替尼缓释片在长期（25℃/60% RH）及加速（40℃/75% RH）条件下是否生成该杂质，为有效期（通常 36 个月）制定提供数据支持。

• 背景描述

• 乌帕替尼杂环合成需通过多步环化反应，若原料中混入乙基化试剂（如制备中间体时过量使用溴乙烷），或反应中存在路易斯酸催化剂（如 AlCl₃）引发乙基迁移，杂环 6 位易被乙基取代，形成该杂质。该杂质虽无明确 JAK1 抑制活性（体外 IC₅₀>10 μmol/L，乌帕替尼 IC₅₀≈10 nM），但疏水性高于乌帕替尼，可能在脂肪组织蓄积，增加代谢负担，因此需严格控制其含量。

• 研究现状

• 检测方法：主流为反相 HPLC-UV（C18 柱，乙腈 - 0.1% 甲酸水梯度洗脱，285nm 检测）与 LC-MS/MS（ESI + 模式，SRM 监测 m/z 409→325/293），可排除辅料干扰；

• 控制策略：工业上通过原料乙基化试剂残留检测（GC 法，限度 < 0.01%）、选用弱碱催化剂（如三乙胺）避免乙基迁移，将杂质含量控制在 0.03% 以下；

• 稳定性与安全性：杂质在 2-8℃避光密封条件下稳定 2 年，大鼠口服 LD50>200 mg/kg，无急性毒性，药代半衰期约 2.0 小时（乌帕替尼约 6.5 小时），无蓄积风险。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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