酮替芬杂质10(盐酸盐)?

酮替芬杂质10(盐酸盐)

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• 产品信息

• 产品编号：K004010A

• 英文名：Ketotifen Impurity 10(Hydrochloride)

• 英文别名：4-(哌啶 - 4 - 亚基)-4H - 苯并 [4,5] 环庚并 [1,2-b] 噻吩 - 10 (9H)- 酮盐酸盐

• CAS 号：无

• 分子式：C₁₈H₁₇NOS·HCl

• 分子量：331.86（注：原 “295.40 36.46” 为游离碱与 HCl 的分子量拆分，合并后为 295.40+36.46=331.86）

• 优势

• 作为酮替芬（Ketotifen，抗组胺药，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎）的杂质 10 盐酸盐，该化合物具备以下核心优势：
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• 结构特征鲜明，分离性能优异：分子含苯并环庚并噻吩母核（大共轭体系）、4 位哌啶 - 4 - 亚基（C=N 共轭结构）、10 位酮基（-CO-）及盐酸盐型，与酮替芬的差异在于哌啶环取代基（酮替芬为哌啶 - 4 - 基，无亚基双键，且侧链含噻吩并环修饰）。大共轭体系的疏水性、酮基的强极性、盐酸盐的水溶性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（含离子对试剂）、紫外分光光度法与酮替芬及其他杂质（如还原产物）实现基线分离；

• 稳定性与溯源性强：共轭母核的化学惰性、盐酸盐的离子键稳定性使其在酸性条件（pH 2-6）下不易降解（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强碱性（pH>10）下发生哌啶环开环；其作为酮替芬合成中 “哌啶环脱氢不完全” 或 “环化副反应” 的产物，能直接反映脱氢催化剂活性（如 Pd/C 催化剂选择性）及反应温度偏差，助力追溯工艺控制问题；

• 检测灵敏度高，适配药品质控需求：苯并环庚并噻吩的大共轭体系在紫外区有强吸收（280-320nm，摩尔吸光系数 ε>1.2×10⁴ L/(mol・cm)），可通过 HPLC-UV 实现 LOQ=0.01 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 296 [游离碱 M+H]⁺，子离子 m/z 224 [去哌啶环碎片 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足抗组胺药杂质的痕量控制要求。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于酮替芬原料药及制剂（如滴眼液、片剂）中 Ketotifen Impurity 10 (Hydrochloride) 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对杂质的限度规定（通常 < 0.1%），避免杂质影响药效或引发眼部刺激等不良反应；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化酮替芬合成中 “哌啶环脱氢” 步骤（如选用高选择性 Pd/C 催化剂、控制反应温度 < 80℃），减少亚基副产物生成；同时优化环化反应参数（如降低反应压力），提高目标哌啶 - 4 - 基产物的专一性；

• 制剂纯度评估：用于酮替芬滴眼液的稳定性监控（25℃/60% RH），评估储存过程中是否因辅料（如硼砂）pH 调节导致杂质生成，或防腐剂（如苯扎氯铵）是否与杂质发生相互作用，保障制剂安全性；

• 中间体纯度监控：用于酮替芬合成中 “4 - 哌啶基苯并环庚并噻吩酮” 中间体的纯度检测，避免该中间体脱氢生成杂质 10 后残留至终产品，影响药品纯度。

• 背景描述

• 酮替芬是含苯并环庚并噻吩母核的抗组胺药，其合成核心步骤为 “苯并环庚酮与哌啶环的连接” 及 “哌啶环的脱氢修饰”。若脱氢反应中催化剂（如 Pd/C）活性过高，或反应温度过高（>90℃），会导致哌啶 - 4 - 基过度脱氢形成哌啶 - 4 - 亚基；此外，环化反应中若原料摩尔比失衡（如哌啶过量），也可能生成 4-(哌啶 - 4 - 亚基)-4H - 苯并 [4,5] 环庚并 [1,2-b] 噻吩 - 10 (9H)- 酮，经盐酸成盐后即为 Ketotifen Impurity 10 (Hydrochloride)。
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• 该杂质因共轭结构改变分子极性，可能降低与组胺 H1 受体的结合活性，且其亚基双键可能增加代谢负担（动物实验显示高剂量下可能诱导肝酶升高），因此对其检测和控制是酮替芬药品质量保障的关键环节，直接关系到临床用药的有效性与安全性。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 法，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18，5μm，4.6×250mm），流动相为乙腈 - 0.05% 磷酸水（含 0.1% 辛烷磺酸钠离子对试剂，梯度洗脱），检测波长 295nm，实现杂质与酮替芬的基线分离，LOQ=0.01 μg/mL；LC-MS/MS 法（ESI 正离子模式，母离子 m/z 296，子离子 m/z 224）可进一步将检测限降至 0.1 ppb，用于痕量分析；

• 生成机制与控制策略：研究表明，哌啶环脱氢生成亚基的反应速率与催化剂用量、反应时间正相关，使用低活性 Pd/C 催化剂（5% Pd/C）替代高活性催化剂（10% Pd/C），可使杂质生成量降低 70% 以上；工业上通过 “脱氢反应实时监测（HPLC 跟踪至原料转化率> 99.5%）”“中间体重结晶纯化（纯度提升至 99.9% 以上）” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVC（200-280nm）光照下 10 天降解率达 20%，在 2-8℃避光条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色密封瓶中，滴眼液需采用避光包装（如琥珀色瓶）；

• 安全性评估：体外细胞实验显示，该杂质对组胺 H1 受体的拮抗活性仅为酮替芬的 1/50，无显著眼部刺激（兔眼刺激性试验评分 < 0.5），支持其 0.1% 的限度设定。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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