瑞加德松杂质46

瑞加德松杂质46

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• 产品信息

• 产品编号：R013046

• 英文名：Regadenoson Impurity 46

• 英文别名：(2R,3R,4S,5R)-2-(2 - 氯 - 6 - 甲氧基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基)-5-(羟甲基) 四氢呋喃 - 3,4 - 二醇

• CAS 号：15465-92-6

• 分子式：C₁₁H₁₃ClN₄O₅

• 分子量：316.70

• 优势

• 作为瑞加德松（Regadenoson，腺苷 A2A 受体激动剂，用于心肌灌注显像）的杂质 46，该化合物具备以下核心优势：
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• 结构特征鲜明，检测特异性强：分子含 β-D - 呋喃核糖母核（(2R,3R,4S,5R) 构型，含 3 个羟基）、2 - 氯 - 6 - 甲氧基嘌呤杂环，与瑞加德松的核心差异在于嘌呤环取代基（瑞加德松为 2-[(甲基磺酰基) 氨基]-6 - 甲氧基嘌呤，无 2 位氯原子）。氯原子的电负性、呋喃核糖的多羟基亲水性、嘌呤环的共轭疏水性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（含离子对试剂）、UPLC-MS/MS 等技术与瑞加德松及其他核苷类杂质（如脱甲基产物）精准分离，避免检测干扰；

• 稳定性与溯源性明确：呋喃核糖的环状结构与 C-Cl 键的化学惰性使其在中性条件下稳定性较高（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强酸性（pH<2）条件下发生糖苷键断裂；其作为瑞加德松合成中 “嘌呤环卤代反应不完全” 或 “甲氧基化原料杂质引入” 的副产物，能直接反映卤代试剂选择性（如氯代试剂用量）及原料纯度，助力追溯合成工艺偏差；

• 检测灵敏度适配药品质控需求：嘌呤环与呋喃核糖的共轭体系在紫外区有强吸收（254nm，摩尔吸光系数 ε>1.5×10⁴ L/(mol・cm)），可通过 HPLC-UV 实现 LOQ=0.01 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 317 [M+H]⁺，子离子 m/z 170 [嘌呤环碎片 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足核苷类药物杂质的痕量控制要求。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于瑞加德松原料药及注射剂中 Regadenoson Impurity 46 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对核苷类药物杂质的限度规定（通常 < 0.1%），避免杂质影响心肌显像准确性或引发不良反应；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化瑞加德松合成中 “嘌呤环氯代” 步骤（如控制 N - 氯代丁二酰亚胺（NCS）用量为 1.05 当量、反应温度 25℃），减少 2 位氯代副产物生成；同时严格筛选 6 - 甲氧基嘌呤原料，控制氯代杂质含量 < 0.05%；

• 注射剂稳定性研究：用于瑞加德松注射剂的加速稳定性（40℃/75% RH）与长期稳定性（25℃/60% RH）试验，评估储存过程中是否因 pH 变化或光照导致杂质降解 / 生成，为注射剂有效期（通常 24 个月）制定提供数据支持；

• 中间体纯度监控：用于瑞加德松合成中 “2 - 氯 - 6 - 甲氧基嘌呤 - 呋喃核糖苷” 中间体的纯度检测，避免该中间体残留至终产品，保障药品纯度与安全性。

• 背景描述

• 瑞加德松是含嘌呤 - 呋喃核糖结构的腺苷受体激动剂，其合成核心步骤为 “6 - 甲氧基嘌呤与 β-D - 呋喃核糖的糖苷化反应” 及 “2 位氨基的甲基磺酰化修饰”。若糖苷化反应前的 6 - 甲氧基嘌呤原料含 2 - 氯 - 6 - 甲氧基嘌呤杂质，或反应中使用的卤代试剂（如 NCS）过量导致嘌呤环 2 位过度氯代，会生成 (2R,3R,4S,5R)-2-(2 - 氯 - 6 - 甲氧基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基)-5-(羟甲基) 四氢呋喃 - 3,4 - 二醇，即 Regadenoson Impurity 46。
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• 由于该杂质与瑞加德松共享呋喃核糖 - 嘌呤母核，可能竞争结合腺苷 A2A 受体，影响心肌灌注显像效果；同时其氯代结构可能增加肝脏代谢负担，因此对其检测和控制是瑞加德松药品质量保障的关键环节，直接关系到临床用药的有效性与安全性。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 法，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18，5μm，4.6×250mm），流动相为乙腈 - 0.05% 磷酸二氢钾水溶液（梯度洗脱，乙腈比例从 5% 升至 20%），检测波长 254nm，实现杂质与瑞加德松的基线分离，LOQ=0.01 μg/mL；UPLC-MS/MS 法（Waters ACQUITY UPLC BEH C18 柱）可进一步将检测限降至 0.1 ppb，用于痕量分析；

• 生成机制与控制策略：研究表明，2 - 氯 - 6 - 甲氧基嘌呤的生成与氯代试剂活性及反应时间正相关，使用弱氯代试剂（如三氯异氰尿酸）替代 NCS，可使杂质生成量降低 60% 以上；工业上通过 “原料 2 - 氯 - 6 - 甲氧基嘌呤含量 HPLC 检测（限度 < 0.05%）”“氯代反应实时监测（HPLC 跟踪至原料转化率 > 99.5%）” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVB（280-320nm）光照下 10 天降解率达 20%，在 2-8℃避光条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色密封瓶中，注射剂需采用避光包装（如琥珀色安瓿瓶）；

• 安全性评估：体外细胞实验显示，该杂质对腺苷 A2A 受体的激动活性仅为瑞加德松的 1/100，无显著心脏毒性（大鼠静脉注射 10 mg/kg 无心律失常），支持其 0.1% 的限度设定。

• 二、S027038（N - 亚硝基舍曲林）

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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