多替诺德杂质42

多替诺德杂质

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• Dotinurad Impurity 42

• 产品信息：
  产品编号：D081042
  英文名：Dotinurad Impurity 42
  英文别名：(3-chloro-4-hydroxyphenyl)(1,1-dioxidobenzo [d] thiazol-3 (2H)-yl) methanone
  CAS 号：无
  分子式：C14H10ClNO4S
  分子量：323.75
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• 产品优势：
  该产品纯度高，分子中酮基（-CO-）、羟基（-OH）、氯原子、苯并噻唑砜环（1,1 - 二氧化苯并 [d] 噻唑环）的结构完整性符合严格标准，能精准满足多替拉韦（度替鲁肽）药物质量控制、合成工艺优化及杂质定性分析中对特定苯并噻唑砜类酮杂质对照品的要求，确保检测与实验结果的准确性。化学稳定性良好，在规范储存条件（避光、密封、室温干燥）下，苯并噻唑砜环的砜基（-SO₂-）不易发生还原，羟基不易发生氧化，酮基也不易发生歧化反应，可长期保持理化性质稳定，避免因杂质变质影响实验重复性。生产过程中通过定向酰基化反应与多步纯化工艺（如柱层析、重结晶），有效去除未反应的苯并噻唑砜中间体、3 - 氯 - 4 - 羟基苯甲酸衍生物及其他结构相似杂质，批次间含量差异小（通常≤0.3%），能显著降低检测误差，为多替拉韦相关科研与生产质量控制提供可靠物质基础。
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• 产品应用：
  主要应用于三大核心领域：一是多替拉韦质量控制，作为关键苯并噻唑砜类酮杂质对照品，用于检测多替拉韦原料及片剂中该杂质的含量，确保药品符合国内外药典及药品监管机构对 SGLT2 抑制剂类药物杂质的限量标准，避免杂质影响药效（如干扰葡萄糖转运抑制作用）或引发潜在安全性风险（如肝肾毒性）；二是多替拉韦合成工艺优化，该杂质是多替拉韦合成中 “苯并噻唑砜中间体与 3 - 氯 - 4 - 羟基苯甲酰氯酰基化” 步骤的副产物（或未完全转化的中间体），通过检测其含量可优化酰基化反应条件（如控制反应温度、催化剂用量、溶剂极性），减少副反应发生，将杂质残留量控制在 0.1% 以下，提升主产物多替拉韦的产率与纯度；三是多替拉韦分析方法开发与验证，用于验证高效液相色谱（HPLC）、液相色谱 - 质谱联用（LC-MS）等检测方法对该杂质的分离度、灵敏度与线性范围 —— 例如 HPLC 可通过优化流动相（如甲醇 - 磷酸二氢钾缓冲液梯度洗脱）实现杂质与主成分的基线分离，LC-MS 可通过监测特征离子碎片（如 [M+H]+=324.0→246.0，对应苯并噻唑砜环脱落碎片）提升检测灵敏度，保障检测方法能精准捕捉痕量杂质，确保药品质量可控。
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• 背景描述：
  多替拉韦（度替鲁肽）是一种钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖水平，主要用于治疗 2 型糖尿病。其分子结构以苯并噻唑砜环为核心骨架，侧链连接含氯代羟基苯基的酮类结构，该结构修饰对多替拉韦的 SGLT2 受体结合特异性与降糖活性至关重要。Dotinurad Impurity 42（多替拉韦杂质 42）的生成与多替拉韦合成中的 “酰基化偶联” 步骤直接相关：若酰基化反应中原料配比不当（如 3 - 氯 - 4 - 羟基苯甲酰氯过量）或反应条件控制不佳（如温度过高），苯并噻唑砜中间体与酰氯试剂会发生非特异性酰基化反应，生成该酮类杂质。由于该杂质与多替拉韦共享苯并噻唑砜母核，可能干扰 SGLT2 受体的特异性结合，影响降糖效果，或因含氯代芳香环结构增加潜在毒性风险，因此对其进行精准检测与严格控制，是保障多替拉韦药品质量与临床用药安全的关键环节。
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• 研究现状：
  目前，针对 Dotinurad Impurity 42 的研究主要聚焦三个方向：一是高灵敏度检测方法开发，主流技术为 HPLC - 紫外检测法（HPLC-UV）与超高效液相色谱 - 串联质谱法（UPLC-MS/MS）。HPLC-UV 利用杂质与多替拉韦的紫外吸收差异（220nm、280nm 双波长检测）实现定性与定量分析，检测限可达 0.02%（相对于主成分）；UPLC-MS/MS 采用 ESI 负离子模式（因分子含羟基、砜基等强极性基团），通过优化质谱参数（如碰撞能量、离子源温度）监测杂质特征离子对（m/z 322.0→244.0、m/z 322.0→198.0），检测限低至 ng/g 级，满足药品长期稳定性研究中的微量杂质追踪需求；二是合成工艺优化研究，通过采用 “原料等摩尔配比 + 低温反应” 策略 —— 控制苯并噻唑砜中间体与 3 - 氯 - 4 - 羟基苯甲酰氯的摩尔比为 1:1.05，反应温度维持在 0-5℃，可显著降低非特异性酰基化反应速率，将该杂质初始生成量控制在 0.05% 以下；同时，选用弱极性溶剂（如二氯甲烷 - 四氢呋喃混合体系）替代强极性溶剂，能进一步减少副产物生成；三是杂质安全性评估，通过体外细胞毒性实验（如人肾小管上皮细胞 HK-2 模型）与动物急性毒性实验（如小鼠灌胃给药），初步证实该杂质在规定限量内（通常≤0.1%）无明显细胞毒性，且对小鼠血糖无显著影响（血糖波动幅度＜5%），为多替拉韦杂质限量标准的制定提供了科学依据，同时也为同类 SGLT2 抑制剂的苯并噻唑砜类杂质研究提供参

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