度鲁特韦杂质； 1335210-34-8

高纯度与手性确证：HPLC 纯度≥99.0%，手性构型经 Chiral HPLC（光学纯度≥99.5%）及圆二色谱（CD）确认，符合 ICH Q6A 对手性杂质对照品的严格要求。

稳定性优异：在 - 20℃避光储存有效期达 36 个月，溶液（如乙腈 - 水体系）中室温放置 14 天降解率＜0.8%，适用于长期质量控制及复杂手性药物的稳定性研究。

结构特征明确：含双环骈合及手性中心的杂环结构，可精准追踪多替拉韦合成中手性环合反应立体选择性不足或甲氧基引入位置错误的工艺风险。

手性杂质检测：用于多替拉韦原料药中 Impurity 34 的手性 LC-MS/MS 检测，依据 ICH Q3A 标准控制其含量≤0.1%，确保手性杂质符合抗 HIV 药物的质量规范。

合成工艺优化：在手性环合反应中，通过监测该杂质含量（如手性催化剂更换为 (S)- 脯氨酸衍生物时杂质从 1.2% 降至 0.1%），优化立体选择性及甲氧基化条件，减少差向异构体生成。

分析方法开发：作为手性双环杂质对照品，用于建立专属检测方法，如二维手性 HPLC（第一维分离手性异构体，第二维分离结构类似物），实现复杂手性杂质的基线分离与准确定量。

毒理学差异评估：为评估手性构型对毒性的影响提供样品，助力完成体外 HIV 整合酶结合试验及体内胚胎 - 胎仔发育毒性研究，满足 FDA 对立体异构体安全性的深度评估要求。

检测技术突破：采用手性 LC-MS/MS 联用技术，结合环糊精手性柱（如 Chiralpak IB）与 C18 分析柱串联，通过梯度洗脱实现手性异构体与结构类似物的同步分离，检测限（LOD）低至 0.002ppm，为痕量手性杂质分析提供新手段。

生成机制解析：该杂质的形成与手性催化剂的对映选择性（如使用 (R)- 联萘酚时杂质生成量增加）及甲氧基化试剂的位阻效应密切相关。通过引入金属手性配合物催化剂（如 Cu (Ⅱ)-salen complex）及低温（-10℃）反应，可使杂质生成量降低 95% 以上。

安全性评估进展：体外抗病毒活性试验显示，该杂质对 HIV 整合酶的抑制活性仅为多替拉韦的 3%，但大鼠致畸试验中高剂量组（150mg/kg）出现肋骨融合异常，提示需结合毒理学数据设定合理限度（如≤0.06%）以保障用药安全。