奥匹卡朋 Opicapone

奥匹卡朋 Opicapone

奥匹卡朋（Opicapone，商品名：Ongentys）是一种新型、长效、选择性儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，用于帕金森病（PD）患者伴随左旋多巴（Levodopa）/多巴脱羧酶抑制剂（DDCi）治疗的剂末运动波动（end-of-dose motor fluctuations，简称“开关现象”）。它通过抑制COMT酶，减少左旋多巴的外周代谢，延长和稳定左旋多巴的血浆浓度，从而减少“关期”（OFF-time）并延长“开期”（ON-time）。以下是对奥匹卡朋的优势和作用机制的详细介绍。

药品优势

显著减少“关期”时间：

• 奥匹卡朋（50 mg/日）在两项关键3期试验（BIPARK-1和BIPARK-2，14-15周，n=1027）中显示，与安慰剂相比，平均减少“关期”约60-117分钟（安慰剂约56分钟），增加“开期”约54-101分钟，且不增加烦人异动症（troublesome dyskinesia）。与恩他卡朋（Entacapone，200 mg/次，随左旋多巴服用）相比，奥匹卡朋50 mg非劣效，减少“关期”更多（117 vs. 96分钟）。

• OPTIPARK开放标签研究（n=495，3-6个月）显示，79.4%患者完成3个月治疗，Clinician’s Global Impression of Change（CGI-C）评分表明，71%患者病情改善，Patient Global Impression of Change（PGI-C）评分中68%患者报告改善。

每日一次给药，依从性高：

• 奥匹卡朋为长效COMT抑制剂，半衰期虽短（1-2小时），但单次50 mg剂量可抑制COMT活性超过24小时，允许睡前一次口服，简化治疗方案。相比恩他卡朋（需随每次左旋多巴服用，4-10次/日），奥匹卡朋更方便，且无需频繁调整剂量。

• 睡前服用（左旋多巴前或后至少1小时），不受进食时间限制（食物减少吸收约20%），提高患者依从性。

高选择性和安全性：

• 奥匹卡朋为第三代COMT抑制剂，亲水性1,2,4-噁二唑类似物，含吡啶N-氧化物基团，结合亲和力高（Kd亚皮摩尔级），无细胞毒性。相比托卡朋（Tolcapone，因肝毒性需监测肝功能），奥匹卡朋无肝毒性风险，安全性优于托卡朋，耐受性优于恩他卡朋。

• BIPARK-1和BIPARK-2合并分析（n=766）显示，奥匹卡朋组治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为63.3%（安慰剂57.2%），常见为异动症（16%）、便秘（6%）、失眠（4%），严重不良事件（SAEs）发生率低（3-5%）。开放标签扩展研究（1年）确认长期安全性。

增强左旋多巴疗效，灵活调整剂量：

• 奥匹卡朋显著增加左旋多巴的生物利用度（AUC提高约74%），减少血浆浓度波动。BIPARK-1试验中，50 mg奥匹卡朋组COMT活性抑制率达95%，优于恩他卡朋（70%）。这允许医生通过减少左旋多巴总剂量（平均减少10-20%）或延长给药间隔，优化个体化治疗，减少异动症等副作用。

• OCEAN试验（Phase IV，n=预计500）初步显示，奥匹卡朋50 mg可能缓解运动波动相关疼痛（King’s PD Pain Scale Domain 3评分改善），提示额外非运动症状获益。

适用于早期和晚期患者：

• EPSILON试验（Phase III，随机双盲）正在评估奥匹卡朋在早期帕金森病（无运动波动）患者中的疗效，初步数据支持其在疾病早期增强左旋多巴作用，延缓运动波动发生。

• 晚期患者（伴运动波动）中，奥匹卡朋对生物制剂（如多巴胺激动剂）失败者有效，OPTIPARK研究显示，联合其他抗帕金森药（如MAO-B抑制剂、阿曼他丁）仍有效。

改善生活质量：

• BIPARK-1和BIPARK-2的开放标签扩展（OLE，1年）显示，奥匹卡朋维持“关期”减少和“开期”增加，PDQ-8（生活质量）评分改善约2-3分。OPTIPARK研究中，NMSS（非运动症状评分）改善约10%，提示对睡眠、焦虑等非运动症状的潜在益处。

作用机制

奥匹卡朋通过抑制COMT酶，减少左旋多巴的外周代谢，延长其作用时间，具体机制如下：

选择性抑制COMT：

• COMT酶在外周（肝脏、肾脏）代谢左旋多巴为3-O-甲基多巴（3-OMD），降低左旋多巴进入脑内的量。奥匹卡朋通过高亲和力结合COMT（Kd<0.2 pM），竞争性抑制其活性，减少3-OMD生成，增加左旋多巴血浆AUC（约74%）和脑内多巴胺水平。

• 奥匹卡朋为外周选择性抑制剂，不通过血脑屏障，无中枢作用，副作用较少。

延长左旋多巴作用：

• 通过减少左旋多巴代谢，奥匹卡朋平滑血浆左旋多巴浓度曲线，降低剂末浓度下降（“关期”），延长“开期”时间。临床上，50 mg/日奥匹卡朋使左旋多巴t1/2延长约2小时，Cmax稳定。

• 相较恩他卡朋（多次给药，抑制COMT约6-8小时），奥匹卡朋单次给药持续抑制COMT>24小时。

减少运动波动相关症状：

• 稳定左旋多巴水平，减少“开关现象”（ON-OFF波动）和剂末疼痛。OCEAN试验显示，奥匹卡朋可能通过优化多巴胺能通路，改善焦虑（MDS-NMS Domain B）和疼痛（KPPS Domain 3）。

药代动力学：

• 吸收：口服吸收迅速，t_max 1-2.5小时，生物利用度约20%（食物降低吸收20-30%）。

• 分布：血浆蛋白结合率>99%，表观分布容积约29 L，外周作用为主。

• 代谢：主要经肝脏代谢（CYP3A4、UGT），代谢物无活性。

• 排泄：粪便（70%）和尿液（20%）排泄，t_1/2 1-2小时，但COMT抑制作用持续>24小时。

• 外用：无外用制剂，仅口服胶囊（25 mg、50 mg）。

临床应用与特点

适应症：

• 帕金森病伴左旋多巴/DDCi治疗的剂末运动波动（成人）。

• 潜在适应症（研究中）：早期帕金森病（无运动波动，EPSILON试验）、运动波动相关疼痛（OCEAN试验）。

剂型与用法：

• 胶囊：25 mg、50 mg，每日1次，睡前口服，需与左旋多巴间隔≥1小时。

• 剂量：推荐50 mg/日，25 mg/日用于轻度症状或副作用不耐受者。起始治疗后1-2周内调整左旋多巴剂量（减少10-20%或延长间隔）。

• 疗程：长期使用，需定期评估运动状态（MDS-UPDRS、Hauser日记）。

• 儿童：无数据，未批准。

疗效证据：

• BIPARK-1（n=600，14-15周）：奥匹卡朋50 mg减少“关期”117分钟（安慰剂56分钟，恩他卡朋96分钟），非劣效于恩他卡朋，优于安慰剂（P<0.001）。

• BIPARK-2（n=427，14-15周）：50 mg减少“关期”101分钟（安慰剂40分钟），MDS-UPDRS III（运动评分）改善约5分（P<0.05）。

• OLE（1年，n=约800）：维持“关期”减少约100分钟，PDQ-8改善2-3分，NMSS改善10%。

• OPTIPARK（n=495，3-6个月）：现实世界数据，79%患者完成治疗，CGI-C/PGI-C改善率70%，NMSS改善10%。

• OCEAN（进行中）：50 mg可能减少波动相关疼痛（KPPS Domain 3变化，P待定）。

局限性：

• 不治本：仅缓解症状，不减缓疾病进展。

• 左旋多巴依赖：需联合左旋多巴/DDCi，无单药疗效。

• 生活质量数据有限：BIPARK试验未充分评估PDQ-39（全面生活质量），OPTIPARK显示PDQ-8改善但幅度小。

• 排除重症患者：试验排除严重精神或心血管疾病患者，适用性待验证。

总结

奥匹卡朋是一种高效、长效、选择性COMT抑制剂，通过增强左旋多巴生物利用度，显著减少帕金森病患者的“关期”时间，延长“开期”，改善运动和非运动症状。其优势包括每日一次给药、高选择性、安全性好、灵活调整左旋多巴剂量，适合伴运动波动的成人患者。相比双氯芬酸（镇痛）、萘甲唑啉（鼻/眼减充血）、乙哌立松（肌肉松弛）、多替诺雷（降尿酸）、比拉斯汀（抗过敏）和乌帕替尼（免疫调节），奥匹卡朋专用于帕金森病，可能联合双氯芬酸或乙哌立松缓解伴随症状。使用需调整左旋多巴剂量，监测异动症和感染风险，定期评估疗效。中国患者可通过医院处方获取，市场可及性逐渐提高。