3-(5-氨基-1-氧代-2-异吲哚啉基)哌啶-2,6-二酮

近年来，能够实现靶向蛋白质降解的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）已证明其作为分子生物学工具的巨大治疗潜力和有用性。这些异双功能化合物由蛋白质靶向配体、合适的接头和与所选 E3 连接酶结合的配体组成。成功的 PROTAC 诱导三元复合物的形成，导致 E3 连接酶介导的靶蛋白泛素化及其蛋白酶体降解。自该概念首次展示以来的 20 多年中，该领域已大幅增长，主要是由于非肽 E3 连接酶配体发现的进步。开发具有良好物理化学特性的小分子 E3 粘合剂有助于 PROTAC 的设计，它们以打破既定的小分子发现指南规则而闻名。配体的合成可及性和许多成功的应用导致了 cereblon 和 von Hippel-Lindau 作为被劫持的 E3 连接酶的普遍使用。然而，超过 600 种人类 E3 连接酶库充满了未开发的潜力，这就是为什么扩大 E3 配体的火炮有助于扩大靶向蛋白质降解的范围。在这篇综合综述中，我们通过概述配体 E3 连接酶、它们的化学性质、适当的衍生化以及将它们掺入异双功能降解剂的合成方法，重点关注 PROTAC 设计过程的化学方面。通过涵盖已建立和未充分利用的 E3 连接酶的合成，