N1-甲基假尿苷-5'-三磷酸

1-甲基假尿苷-5′-三磷酸是一种碱基修饰的核苷酸，用于合成免疫原性降低、稳定性提高的mRNA。是在N1位置进行甲基修饰的假尿苷衍生物，这是一种在18S rRNA 和许多生物体中的tRNA中发现的天然修饰。研究发现用N1-甲基假尿苷完全替代尿苷比用假尿苷更能降低mRNA的免疫原性，且更进一步增强mRNA的蛋白表达能力。

N1-甲基-假尿苷修饰mRNA降低免疫原性可能存3种机制，这些机制尚未完全阐明，可能是通过其中一种或多种机制联合作用。

1、减少反义RNA链合成：在高产量合成条件下，T7RNA聚合酶有时会以合成出来的RNA为模板，合成出少量的反义RNA链，从而形成dsRNA，这些dsRNA在体内具有很强的免疫原性。研究发现使用N1-甲基-假尿苷修饰能够合成mRNA可以减少dsRNA副产物的形成。

2、改变mRNA二级机构：除反义mRNA链杂质，mRNA还会形成能够被TLR3识别的二级结构。含有N1-甲基-假尿嘧啶的mRNA与非修饰的mRNA具有不同的二级结构，具有减弱外源mRNA放大RIG-I免疫信号途径的功能。因此使用N1-甲基-假尿苷修饰可能会改变mRNA二级结构或蛋白/mRNA二级结构相互作用，减弱识别事件。

3、 改变与单链mRNA识别受体的相互作用：在免疫细胞中，单链多聚尿嘧啶核苷酸能够被TLR7识别，是免疫细胞合成干扰素的最强诱导因子之一。研究发现即便在缺乏dsRNA识别信号途径的情况下，N1-甲基-假尿嘧啶修饰的mRNA依然要比非修饰mRNA具有更弱的免疫原性。说明N1-甲基-假尿嘧啶可能存在空间位置呈现的位阻阻断了免疫识别受体和外源合成mRNA单链部分的相互作用。

mRNA药物的最终目的是在细胞内表达出治疗性蛋白。最初报道N1-甲基-假尿嘧修饰mRNA提升蛋白表达水平的研究发现部分原因是由于N1-甲基-假尿嘧啶修饰mRNA减弱TLR3的激活反应。后续研究表明N1-甲基-假尿嘧啶的插入可以提升附着在mRNA上多聚核糖体的丰度和尺寸，从而导致更多的翻译起始和更缓慢的延伸速度协同提升mRNA的半衰期，同时引发mRNA与核糖体更加富有成效的相互作用。

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