西格列汀杂质77, , 杂质、对照品 新品

化合物简介

基本信息

中文名称：西格列汀

中文别名：西他列汀；

英文名称：sitagliptin

英文别名：Unii-qfp0p1dv7z；Janumet；Sitagliptin;

CAS号：486460-32-6

分子式：

C16H15F6N5O

结构式：

分子量：407.31400

精确质量：407.11800

PSA：77.04000

LogP：2.65470

物化性质

外观与性状：白色固体粉末

密度：1.614g/cm

沸点：529.905ºC at 760 mmHg

闪点：274.277ºC

折射率：1.59

合成路线

药理作用

西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8 或DPP-9。 ^[2-3]

毒理研究

重复给药：犬经口给予西格列汀，每日 2、10 和 50mg/kg，连续 53 周，试验中未见不良反应剂量为 10mg/kg，按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的 6 倍。50mg/kg 组的犬，出现了一过性与给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第 14~27 周，50mg/kg组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第 53 周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量 50mg/kg 的动物全身暴露量为人体暴露量的 26 倍。 ^[3]

生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配过程中，西格列汀经口给予剂量达每日1000mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 100 倍），未见药物对生育力存在不良作用。大鼠经口给药剂量达 1000mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀 250mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 32 倍）、兔在给予125mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 22 倍）时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。 ^[3]

致癌性：小鼠 2 年经口给予西格列汀 500mg/kg 时，未见肿瘤发生率增加。大鼠 2 年经口给予西格列汀，剂量为 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发病率增加；在 500 mg/kg/日组雌性大鼠中，可见肝癌发病率增加。500 mg/kg/日组按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 58 倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日 150mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 19 倍）。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用。这一发现对人类临床使用的意义不明。 ^[3]

药代动力学

对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1至4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血药AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg 后，西格列汀的平均血药AUC 为8.52μM·hr，Cmax 为950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4 小时。服用西格列汀100mg达到稳态时的血浆AUC 与初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间西格列汀AUC 的变异系数较小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受试者和2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。 ^[3]

适应症

本品配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

不良反应

1.消化系统的不良反应主要表现为腹痛、腹泻及恶心、呕吐。

2.相关的不良反应还有鼻咽炎、咽炎、咽痛、泌尿系感染、肌痛、关节痛、高血压和头晕等；可引起白细胞、碱性磷酸酶、尿酸升高等。

禁忌

对本品中任何成份过敏者禁用。 ^[3]

用法用量

本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。 ^[3]

肾功能不全的患者

轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 ≤ 1.7 mg/dL 和女性 ≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。 ^[3]

中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至≤ 3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤ 2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg 每日一次。 ^[3]

严重肾功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg 每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。

药物相互作用

在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6或诱导CYP3A4。 ^[3]

在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。 ^[3]

在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。 ^[3]

地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。 ^[3]

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