化合物简介
基本信息
化学式：C20H22N8O5
分子量：454.439
CAS号：59-05-2
EINECS号：200-413-8
理化性质
熔点：195℃
沸点：561.26℃
闪点：11℃
密度：1.41g/cm3
折射率：1.691
外观：黄色结晶性粉末
溶解性：易溶于稀碱、酸或碱金属的碳酸盐溶液，微溶于稀盐酸，几乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚
分子性质数据
摩尔折射率：118.97
摩尔体积（cm3/mol）：295.6
等张比容（90.2K）：926.7
表面张力（dyne/cm）：96.4
极化率（10 -24cm 3）：47.16
计算化学数据
计疏水参数计算参考值（XlogP）：-1.8
氢键供体数量：5
氢键受体数量：12
可旋转化学键数量：9
互变异构体数量：24
拓扑分子极性表面积（TPSA）：211
重原子数量：33
表面电荷：0
复杂度：704
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：1
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
药品简介
药理毒理
四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
药代动力学
用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，t1/2α为1小时；t1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。
适应症
1、全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。
2、动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。
3、大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援（HDMTX-CFR疗法），作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。
4、甲氨蝶呤于1988年开始用于治疗类风湿关节炎（RA）。而甲氨蝶呤与阿达木单抗等生物制剂联合用药，可以更有效地缓解RA患者的疾病症状，减缓关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体功能。与传统药物相比，阿达木单抗等生物制剂的疗效强且持久，且耐受性良好。
5、还可在异位妊娠局部胎囊注射缓解出血。
剂量与用法
1、治疗白血病：通常成人口服2.5mg～10mg/日，总量约50mg～150mg。儿童1.5mg～5mg/日。
2、治疗绒毛膜上皮癌：10mg～20mg/日，肌注或口服，亦可作静滴，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg。
3、治疗头颈部癌或妇科癌：10mg～20mg/次，动脉插管给药，每日或隔日1次，7～10次为1疗程。
4、治疗一般实体瘤：肝、肾功能正常者，30mg～50mg/次，静注，5～10日1次，5～10次为1疗程；也可每次0.4mg/kg，静注，每周2次。
5、解救疗法：先静注长春新碱1mg～2mg/次，半小时后，用甲氨蝶呤1g～5g/m 2，静滴6小时。4～6小时后开始肌注甲酰四氢叶酸钙，6mg～12mg(～15mg)/次，以后每6小时肌注1次，用到72小时。依情况可每月用药1次。
注：患者必须在医生的指导下用药，以免造成惨剧。特别是类风湿关节炎，银屑病等免疫病患者切记。
药物相互作用
1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性；
2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；
3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用；
4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现；
5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收；
6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量；
7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用；
8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用该品，或于该品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用该品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。
副作用
1、胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。
2、骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。
3、大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。
4、肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。
5、还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。
6、妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。
药典信息
基本信息
本品为4-氨基-10-甲基叶酸及结构相似物的混合物，主要成分为L-(+)-N -[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸，按无水物计算，含C20H22N8O5应为98.0%~102.0%。
性状
本品为橙黄色结晶性粉末。
本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解。
比旋度
取本品，精密称定，加0.05mol/L碳酸钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，用2dm的测定管依法测定（通则0621），比旋度为+19'至+24°。
鉴别
1、取本品约5mg，加0.5%碳酸铵溶液1mL溶解后，用盐酸溶液（9→1000）稀释制成每1mL中含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在244nm与306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的波长处有最小吸收。
2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集108图）一致。
检查
(R)-甲氨蝶呤
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取消旋甲氨蝶呤，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含40µg的溶液。
色谱条件：用牛血清白蛋白键合硅胶为填充剂，以正丙醇-磷酸盐缓冲液（pH6.9）（取0.71%无水磷酸氢二钠溶液500mL，加0.69%磷酸二氢钠溶液600mL，摇匀，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.9）（8: 92）为流动相，检测波长为302nm，进样体积20μL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为(S)-甲氨蝶呤峰与(R)-甲氨蝶呤峰，其分离度应大于3.0。
测定法：精密琵取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液色谱图中如有(R)-甲氨蝶呤峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%）。
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液。
对照溶液：精密屈取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：分别取甲氨蝶呤与叶酸，用流动相溶解并稀释制成每1mL中各约含0.1mg的混合溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-7.0%枸橼酸溶液-2.0％无水磷酸氢二钠溶液（8.5:10:80）（用7.0％枸橼酸溶液或2.0%无水磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.0）为流动相，检测波长为302nm，系统适用性溶液进样体积10µL，其他溶液进样体积50µL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，理论板数按甲氨蝶呤峰计算不低于1000，甲氨蝶呤峰与叶酸峰之间的分离度应大于8.0。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（2.0%）。
水分
取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过12.0%。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取本品0.50g，加25%硫酸镁的硫酸溶液（取硫酸镁25g，加1mol/L硫酸溶液100mL使溶解）4mL，摇匀，置水浴上蒸发至干，于800°C缓缓炽灼至完全炭化，炽灼时间不超过2小时，放冷，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之五十。
含量测定
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液
取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
对照品溶液
取甲氨蝶呤对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
色谱条件
见有关物质项下，进样体积10µL。
系统适用性溶液与系统适用性要求
见有关物质项下。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
抗肿瘤药。
贮藏
遮光，密封，在阴凉处保存。
制剂
1、甲氨蝶呤片。
2、注射用甲氨蝶呤。 [3]
安全信息
安全术语
S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。
S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.
穿戴适当的防护服和手套。
S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).
发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。
S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.
避免接触，使用前获得特别指示说明。
风险术语
R25：Toxic if swallowed.
吞食有毒。
R36/38：Irritating to eyes and skin.
刺激眼睛和皮肤。
R61：May cause harm to the unborn child.
可能对未出生婴儿造成危害。
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