吗替麦考酚酯乙醚（吗替麦考酚酯杂质8）, 868993-14-0, 杂质、对照品 新品

作用类别

免疫抑制剂。

适应症

自身免疫性疾病如天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病等。

禁忌

对本药或MPA过敏者禁用。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。

本品在二氯甲烷中极易溶解，在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L盐酸溶液中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。

熔点

本品的熔点（通则0612）为93~99℃，熔距应在3℃以内。

用法用量

每次0.5～1.5g，每天2次，单用或与糖皮质激素合用。

不良反应

MMF具有较好的耐受性，尚无报道证实其具有肾毒性与肝毒性，但少数患者可有一过性肝酶升高。

主要的不良反应有：

1、胃肠道反应：较轻微，主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良，偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。

2、骨髓抑制：发生率7%～35%。包括贫血、白细胞减少及血小板减少，其中以贫血和白细胞减少最常见。

3、肿瘤：接受MMF治疗的患者可发生非黑素瘤性皮肤肿瘤，且易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。

4、感染：MMF可引起机会性感染。最常见的是巨细胞病毒感染，其次为HSV感染、带状疱疹及念珠菌感染。

药物相互作用

1、与其他免疫抑制药联合应用时，增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险，免疫系统过度抑制也可能增加被感染的机会。

2、阿昔洛韦、更昔洛韦与本药合用，MPA的血药浓度没有显著改变；而肾功损害的患者在合用时，阿昔洛韦或更昔洛韦浓度升高。

3、磺吡酮可能干扰本药从肾小管分泌，合用时本药的毒性增加。

4、与含镁或铝的抗酸剂（如氢氧化镁、氢氧化铝）同服，本药的吸收减少。

5、松果菊可兴奋免疫系统，可使本药的药效降低。

6、铁剂可使本药的吸收减少、药效下降。

7、与能干扰肠肝循环的药物(如考来烯胺)同用，可能会降低本药的药效。

8、不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药动学参数的可能性。这可能导致口服避孕药的药效降低。

9、用药期间不应接种减毒活疫苗，使用其他疫苗也可能无效。

药理毒理

尤其对EB病毒诱导的B淋巴细胞母细胞转化抑制作用更强。但对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱。巯基丙酸（MPA）能抑制人T淋巴细胞对有丝分裂增殖反应。抑制人B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应，抑制美洲商陆抗原诱导B细胞多克隆抗体的产生，抑制记忆B细胞参与的抗破伤风类毒素IgG抗体的产生。MPA对白细胞-内皮细胞间的相互作用也有影响，能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，不能穿过内皮达到炎症局部，因而具有潜在的浸润阻断活性。在动物模型中，MPA能明显抑制Th2型细胞因子的表达，而对Th1型细胞因子的表达则不影响。

药代动力学

霉酚酸吗啉乙酯是霉酚酸的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸（MPAG）。MPA的平均相对生物利用度为94%，口服后cmax为1h，12h内MPA的血浆浓度低于2.5μg/mL。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少量从粪便中排出。

注意事项

慎用：（1）孕妇。

（2）严重的活动性消化性疾病。

（3）骨髓抑制（含严重的中性粒细胞减少症）。

（4）伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者。

药典信息

本品为(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(吗啉-4-基)乙酯，按干燥品计算，含吗替麦考酚酯（C23H31NO7）应为98.0%~102.0%。

鉴别

1、取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含25µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则 0401）测定，在250nm与304nm波长处有最大吸收。

2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1241图）一致。

检查

溶液的澄清度与颜色

取本品0.10g，加96%乙醇10mL使溶解，溶液应澄清无色（通则0902第一法和通则0901第一法）。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定，临用新制或存放在4~8°C。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1mL中约含2mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用乙腈定量稀释制成每1mL中约含2µg的溶液。

杂质F对照品溶液：取杂质F对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1mL中约含10µg的溶液。

系统适用性溶液：取杂质A对照品和杂质H对照品各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1mL中各约含10µg的混合溶液。

灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，用乙腈定量稀释制成每1mL中含0.5µg的溶液。

色谱条件：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5µm或效能相当的色谱柱），以磷酸盐缓冲液（取三乙胺2mL，加水650mL，混匀，用稀磷酸调节pH值至5.3）-乙腈（65:35）为流动相，柱温为45°C，检测波长为250nm，进样体积10µL。

系统适用性要求：吗替麦考酚酯峰的保留时间约为22分钟。系统适用性溶液色谱图中，杂质A峰与杂质H峰间的 分离度应大于4.0。灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质F对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，杂质F不得过0.5%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

Z-吗替麦考酚酯

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1mL中约含2.5mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用乙腈定量稀释制成每1mL中约含2.5µg的溶液。

系统适用性溶液：取吗替麦考酚酯对照品适量，置254nm紫外光灯下光照48小时后，加乙腈适量超声使溶解，用乙腈稀释制成每1mL中约含2.5mg的溶液。

灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，用乙腈稀释制成每1mL中约含0.5µg的溶液。

色谱条件：见有关物质项下，柱温为60°C，检测波长为215nm。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，吗替麦考酚酯峰与Z-吗替麦考酚酯峰（相对保留时间约为1.1）间的分离度应符合要求，灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有与Z-吗替麦考酚酯峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%）。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

内标溶液：取甲基异丁基酮适量，用二甲基亚砜稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。

供试品溶液：取本品约0.6g，精密称定，置顶空瓶中，精密加内标溶液3mL，密封，振摇使溶解。

对照品溶液：取丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺各适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1mL中约含丙酮1.0mg、甲醇0.6mg、乙醇1.0mg、二氯甲烷0.12mg、乙酸乙酯1.0mg、甲苯0.178mg、二甲苯0.434mg、正己烷0.058mg、环己烷0.776mg、乙酸丁酯1.0mg、N,N-二甲基甲酰胺0.176mg的混合溶液，精密量取3mL，置顶空瓶中，密封。

色谱条件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱（0.53mm×30m，3µm或效能相当的色谱柱），起始温度为35℃，维持1分钟，以每分钟5℃的速率升温至90℃、再以每分钟15℃的速率升温至150℃，再以每分钟35°C的速率升温至230℃，维持10分钟，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为120℃，平衡时间为30分钟。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，按甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、环己烷、内标物、甲苯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯顺序洗脱，各峰间的分离度均应符合要求。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积计算，丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烧、乙酸乙酉趴甲苯、二甲苯、正已烧、环己烧、乙酸丁酷和N,N二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。

干燥失重

取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥3小时，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸50mL使溶解，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L相当于43.35mg的C23H31NO7。

贮藏

30℃以下避光保存。

制剂

1、吗替麦考酚酯片。

2、吗替麦考酚酯分散片。

3、吗替麦考酚酯胶囊。

安全信息

安全术语

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉尘。

风险术语

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

杂质、分离纯化业务介绍

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