法罗培南杂质13, 613670-77-2, 杂质、对照品

基本信息

中文名称：法罗培南

中文别名：[5R-[3(R^^)，5Α，6Α(R^^)]]-6-(1-羟基乙基)-7-氧-3-(四氢-2-呋哺基)-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐二倍半水合物；

英文名称：6α-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid

英文别名：faropenem free acid; FAROPENEM; Faropenemsodiumhemipentahydrate; 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid,6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(2R)-tetrahydro-2-furanyl]-,(5R,6S); (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-keto-3-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;

CAS号：106560-14-9

分子式：C12H15NO5S

分子量：285.31600

法罗培南

精确质量：285.06700

PSA：112.37000

LogP：0.31160

物化性质

外观与性状：淡黄色粉末

密度：1.56g/cm3

沸点：570.2ºC at 760 mmHg

闪点：298.7ºC

折射率：1.668

蒸汽压：2.23E-15mmHg at 25°C ^[3]

分子结构数据

1、 摩尔折射率：67.78

2、 摩尔体积（cm/mol）：181.8

3、 等张比容（90.2K）：537.5

4、 表面张力（dyne/cm）：76.4

5、 极化率（10-24cm3）：26.87 ^[4]

相关药品信息

基本信息

中文名称：法罗培南钠

中文别名：法罗培南(钠)(二倍半水合物)；(+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠；

英文名称：Faropenem sodium hydrate

英文别名：Faropenem sodium

CAS号：122547-49-3

分子式：C12H14NNaO5S

分子量：307.29800

精确质量：307.04900

PSA：115.20000

物化性质

外观与性状：淡黄色晶体

沸点：570.2ºC at 760 mmHg

闪点：298.7ºC

蒸汽压：2.23E-15mmHg at 25°C ^[5]

生产方法

化合物(I)和三苯甲硫醇(TrSH)在碱性条件下反应,取代乙酰基得到化合物(Ⅱ)。然后在二异丙基乙基胺存在下,用烯丙基氧基草酰氯进行酰化,得到化合物(Ⅲ)。将其直接溶于甲醇,在吡啶存在下,加入硝酸银,低温避光反应得到化合物(Ⅳ)。将其溶于二氯甲烷,低温加入-四氢呋喃-2-甲酰氯反应,得到化合物(V)。溶于苯,加入三乙氧基磷,反应得到化合物(Ⅵ)。接着在氟化四丁基铵存在下,脱去羟基上的保护基,并使羧基游离,中和得到法罗培南的钠盐,熔点160～162℃。总收率达到29.8%。 ^[6]

药理毒理

法罗培南是非典型的β-内酰胺抗生素，属于青霉烯类衍生物，作用机制是阻断细菌细胞壁的合成，与青霉素结合蛋白(PBP)具有很强的结合性，从而发挥杀菌作用。抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定，对肾肽酶(DHP-I)也很稳定。除不抑制铜绿假单胞菌外，对厌氧菌特别有效，能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰阴性菌包括流感杆菌、淋球菌、卡他布汉菌，胜过碳青霉烯类抗生素。

药代动力学

本品口服吸收效果好，抗菌作用不受食物的影响，注射后本品在血清和间质液中浓度较高，在体内它通过载体介导传递系统由小肠吸收。单次口服300mg，峰浓度(Cmax)达6.24μg/ml，药时曲线下面积(AUC)为11.72μg·h/ml，半衰期(t1/2)约lh，12h尿中排泄5%，在粪便中未检出，大部分在消化道中分解。

抗菌作用

本品能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌，有很强的生物活性。它对厌氧菌特别有效，其体外的抗菌作用与很多抗生素进行了比较研究，如头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛、阿莫西林、头孢噻肟、头孢呋肟、克林霉素、亚胺培南、头孢泊肟、环丙沙星、Piperacil、安美汀、甲硝唑、妥布霉素、万古霉素等，其抑制厌氧菌作用比参与试验的抗生素均强，到目前为止，它是抗厌氧菌最强的抗生素。此外，它对葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌及很多革兰氏阴性菌比头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛、阿莫西林有效，比第三代头孢菌素强5-10倍。

本品对临床分离的所有菌的MIC为0.78μg/ml，它对弯曲杆菌比红霉素、甲红霉素、罗红霉素、氧氟沙星有效得多；它抑制链球菌、艰难梭菌很有效，MIC90≤1μg/ml；对脆弱拟杆菌MIC90≤4μg/ml。抗菌作用不受食物的影响，本品具有杀菌作用。

临床用药

主要用于口服，药物剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂 ^[9]。

适应症

法罗培南钠主要用于治疗由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉克氏菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌等敏感菌所致的下列感染性疾病：

1、泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、睾丸炎；

2、呼吸系统感染：咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿（肺脓疡病）；

3、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；

4、浅表性皮肤感染症、深层皮肤感染症，痤疮（伴有化脓性炎症）； 5、淋巴管炎、淋巴结炎、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤和手术创伤等继发性感染；

6、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、角膜炎（含角膜溃疡）；

7、外耳炎、中耳炎、鼻窦炎；

8、牙周组织炎、牙周炎、颚炎。

本品在临床中特别是用于儿科的细菌感染，如下呼吸道感染，95－100%有效，临床评价较高。

生产方法

化合物(I)和三苯甲硫醇(TrSH)在碱性条件下反应，取代乙酰基得到化合物(Ⅱ)。然后在二异丙基乙基胺存在下，用烯丙基氧基草酰氯进行酰化，得到化合物(Ⅲ)。将其直接溶于甲醇，在吡啶存在下，加入硝酸银，低温避光反应得到化合物(Ⅳ)。将其溶于二氯甲烷，低温加入?-四氢呋喃-2-甲酰氯反应，得到化合物(V)。溶于苯，加入三乙氧基磷，反应得到化合物(Ⅵ)。接着在氟化四丁基铵存在下，脱去羟基上的保护基，并使羧基游离，中和得到法罗培南的钠盐，熔点160～162℃。总收率达到29.8%。 ^[5]

其他相关信息

法罗培南钠是日本Suntory公司开发的，于1986年在日本获得专利。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行其临床研究。其片剂于1997年首先获准在日本上市，商品名为Farom。 ^{[5]后片剂专利转让至玛路弘株式会社（Mruho Co., Ltd），其在原有基础上研发出颗粒剂的儿童专用药。}

法罗培南钠是国内第一个上市的口服青霉烯类抗生素,在青霉烯母核的2-位上接有一个4氢呋喃基团，化学结构较稳定，基本结构与β-内酰胺类抗生素相似，属于非典型β-内酰胺类抗生素，与青霉素结合蛋有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，是中国研制的国家四类新药。具有广谱抗菌活性，不亚于注射用亚胺培南西司他丁钠；对需氧性革兰氏阳性菌、需氧性革兰氏阴性菌及厌氧菌具广泛抗菌谱；尤其是对需氧性革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、莫拉杆菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰氏阴性菌中的柠檬酸杆菌、肠杆菌、克雷白菌、变形杆菌、流感菌、消化链球菌、丙酸杆菌、百日咳噬血杆菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强杀菌效力，抗菌活性优于现有头孢类口服抗生素；是医院重度感染患者最佳选择用药。 ^[5]

杂质、分离纯化业务介绍

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