洛伐他汀75330-75-5

概述

洛伐他汀是从土曲霉培养液中分离的六氢萘酯，为一无活性内酯，口服后被水解后才具活性，在肝脏对HMG-CoA还原酶具有强大的竞争性抑制作用。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇从头合成的限速酶，该酶受抑，可阻断HMG-CoA向甲基戊酸转化，使胆固醇合成明显减少，引起肝脏LDL受体表达增强，使血浆LDL-C的清除加强。胆固醇合成减少也可使肝脏合成ApoB100减少，从而使VLDL合成减少。临床观察表明，本品不论对杂合子家族性高胆固醇血症、多基因性高胆固醇血症、糖尿病或肾病综合征等各种原因引起的高胆固醇血症均有良好的降低血浆总胆固醇和LDLC作用。他汀类是丝状真菌的次生代谢产物,能选择性抑制羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性,并阻断胆固醇生物合成,这与他汀类的酸式结构和HMG-CoA相似有关。目前用于人类的这类药物(他汀类药物,statins)主要有天然他汀类和合成他汀类药物。天然他汀类药有洛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin),洛伐他汀由土曲霉(Aspergillusterreus)发酵生产,美伐他汀由桔青霉(penicilliumcitrinum)发酵后经链球菌(streptomycescarbophilus)转化获得,辛伐他汀由洛伐他汀经半合成(化学修饰侧链)生产。合成他汀类药物有氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。

他汀类化合物的结构

天然他汀类化合物的结构非常相似,它们具有相同的羟基六氢环酮(hydroxylhexahydronaphthalene)聚酮部分,不同的侧链连接在C8(R1)和C6(R2)位。洛伐他汀的R1为甲基丁酰侧链,R2为6-α-甲Chemicalbook基；美伐他汀无6-位甲基。天然他汀类化合物都以内酯的形式存在,在体内需经酶水解成酸式才有活性,全合成他汀类化合物尽管在结构上与天然他汀不同,但仍具有开环内酯部分,具有所有他汀类化合物竞争抑制HMG-CoA还原酶的共性结构。

活性机理

血浆胆固醇主要有两种来源途径,一种是从食物中吸收的外源性胆固醇,另一种是来自体内合成的内源性胆固醇,其中内源性胆固醇约占总胆固醇的2/3,所以它是降脂治疗中的首选目标。体内胆固醇的合成途径从乙酰辅酶A开始,由HMG-CoA合成酶生成HMG-CoA,再由HMG-CoA还原酶还原成甲羟戊酸,再经磷酸化生成焦磷酸法呢酯后,还原成鳖烯,再经羊毛甾醇,链甾醇等共20多个步骤生成胆固醇。其中从HMGCoA经HMG-CoA还原Chemicalbook酶生成甲羟戊酸是胆固醇合成的限速反应,HMG-CoA还原酶是限速酶,因此只要抑制HMG-CoA还原酶的活性就可以减少内源性胆固醇的形成。洛伐他汀的部分结构3,5-二羟基庚酸与HMG-CoA的结构十分相似,而且它的抑制亲和力要比HMG-CoA中间体强1万倍,因此它能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合,抑制甲羟戊酸内酯(mevalonate)的形成,可有效降低肝细胞内胆固醇合成的速度,从而抑制内源性胆固醇的生物合成。