PENTANAMIDE, 5-[(2,5-DIOXO-1-PYRROLIDINYL)OXY]-5-OXO-N-2-PROPYNYL- 693777-85-4

PENTANAMIDE, 5-[(2,5-DIOXO-1-PYRROLIDINYL)OXY]-5-OXO-N-2-PROPYNYL-

酸可裂解Linker旨在利用内涵体(pH 5.5–6.2)和溶酶体(pH 4.5–5.0)的酸性，同时在pH 7.4的生理条件下保持循环稳定性。这一策略在辉瑞的Mylotarg®取得最早的临床成功(AcBut Linker)[6]。虽然也采用了可还原的二硫化物，但Linker包含酸敏感的N-酰基腙键，在酸催化下，水解成酮和酰肼-Payload (图2A)；在其开发过程中，测试一系列含腙Linker在pH 4.5和pH 7.4下的稳定性以及其作为ADC一部分在小鼠体外和体内进行测试，在pH 7.4下稳定、在pH 4.5下不稳定的Linker提供了最有效的ADC。该种Linker-payload也应用到了Besponsa®。

除了上述所说的腙键外，Trodelvy®所使用的碳酸酯Linker也是酸裂解Linker的一种。虽然理论上酯键在血液循环中比碳酸酯更稳定，但实验结果表明由前者构建的ADC在人血清中并不太稳定；通过引入对氨基苄基(PABC)间隔子可将ADC的血清稳定性显著提高(t1/2=36 hrs)，其对酸性溶酶体区室表现出一定的选择性，在pH 5时t1/2为10小时。