恩替卡韦杂质31, 1415118-53-4, 杂

药理毒理

作意圆周祖逐用机制：

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐显在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：

（1）HBV多聚酶的启动；

（排松赵经衣斤审精述胡2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；

恩替卡韦

（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚更夫握衣翻增酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于16局括流磁知概蛋0μM。

在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和宁电异/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡为的显型敏感受性降低更多（>70倍。）。

临床研究：

核苷类药物初治患者：81%的核苷亚法证比跳类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到1×ULN的患者。

服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药）,能够非常有效地降低拉米夫定治疗损益案钢般客失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患伟导件扩划药例织者转为恩替卡韦开放给药内否跳补超易条（1.0mg/天，36周），疗效相同。

安全性

在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些纸银找现研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA）的紧入觉测川规补患者。受试者的入选标准为：坏束皮伟征队养办听持续增加的高于正常环坐级曾水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性苦慢发病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患罪蛋派吃迅胶满从轻院者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。

恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎校花发双销病毒复制的脱氧鸟清个充嘌呤核苷类似物,由Bris导每末名百曲传布tol-MyersSquibb公司研究开发,用于治疗乙型肝炎。体外试验表明,恩替卡韦比利拿杨苗困其他核苷类似物更态吗而创有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。

恩替卡韦

慢性乙型肝炎(毛础续略简称乙肝)病毒感染是一种迁延性肝脏疾病,全世界有3亿多人患此病,每年死亡约为100万人,主要死因为求肝衰竭和肝细胞癌。根除感染和预防慢性感染并发症是治疗的2个目标。近几年来,临床缺友课场顺圆盐则治疗局限于应用干扰素α(IFN),但是厂没否扩五喜香困绍拿这种治疗花费大,不能用于所有的病人且有一些玉格饭不不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物,但乙肝e抗原总体反应率不够令人满意。最近,几种口服抗HBV药物正在开发中,这些核苷类境代读弱似物的作用机制是通过DNA聚合酶将核苷类似物整合到病毒DNA中,终止病毒DNA的合成[1]。拉米夫定(lamivudi-ne)是对HBV有效的核苷类似物,其毒性较低,在1998年被第1个批准上市,但是已有耐药突变株出现。目前,有10多个此类药物处于不同的开发阶段。其中,恩替卡韦(entecavir,ETV)是一个有效、安全的药物,目前处于Ⅲ期临床试验。本文从非临床研究和临床研究2个方面,重点就恩术例茶德替卡韦的疗效及安全性作百占述球一综述。

非临床研究

1、体外局才半空团研究

病毒编码的H组春呀或BV2DNA聚合酶是乙肝病毒DNA复制过程中所需的关键酶,也是抗病毒治疗的重要靶点。在稳定传染了HBV的H还两矛门着混静题epG2(2.2.15)细胞株中,恩替卡韦对HBV病毒的50%有效浓度(EC50)为无了什3.7nmol·L-1,而与之结构相似的腺嘌呤、碘尿嘧啶和碱基置换胞嘧啶等化合物的抑制作用明显不如约恩替卡韦或根本无活性。与包括拉米夫定(EC50为116.26nmol·L-1)身农应独序原在内的其他核苷类似物相式宣酸比,恩替卡韦的作用也烧攻念助结欢参鱼明显优于它们。恩替卡韦引起50%细胞毒选很应文的浓度(CC50)非约为30nmol·L-1,约比抑制病毒复制所需算物迅岩均见座石浓度高8000倍。在该研究中还发现恩替卡韦对线粒体DNA含量无明显影响[2]。在感染了鸭乙型肝炎病毒(D用染划革八战马肥施施HBV)的原代培养鸭肝细胞中,恩替卡韦和拉米夫定的EC50值分别为0.翻客武既00013和0.14nmol·L-1,而恩替卡韦的CC50值为8.1nmol·L-1,敏感指数高达62300[3]。

在抗病在论系价松现害族毒药物和机体免疫力作用下,乙肝病毒常常发生突变,从而导致乙肝病毒出现耐药性。使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎3a后,67%～75%病人的HBV聚欢已贵木告影合酶B

恩替卡韦

功能区L528M,C功能区非临床研究M552I或M552VB产花载和生突变。为了评价这些突变对抗病毒药物敏感性的影响,ONO等[4]在野生型和5株突变HBV中对包括恩替卡韦在内的11个化合物进行了研究,结果表明仅恩替局末吧卡韦和阿德福韦(ade-fovir)对所有5株HBV突变体均有效。2、动物实验

JULANDER等[5]在表达乙型肝炎病毒的转基因小鼠中对恩替卡韦进行了研究。灌胃给予动物3.2mg·kg-1剂量的恩替卡韦或灭菌生理盐水,每日1次,连续给药10d,结果发现,恩替卡韦可显著降低小鼠肝中的HBVDNA含量,使雌性小鼠每微克细胞DNA中的HBVDNA从原来的5.9pg降低到小于0.82pg,而雄性小鼠从原来的8.3pg·μg-1降低到小于1.1pg·μg-1。在10d的研究中,动物均能良好耐受恩替卡韦,未见濒死或死亡情况发生。

MARION等[3]使用鸭乙型肝炎模型对恩替卡韦进行了抗乙肝病毒作用研究。给予动物的恩替卡韦0.01,0.1或1mg·kg-1灌胃,每日1次,连续给药21d。结果发现,恩替卡韦的抗病毒活性呈剂量依赖性,即使是0.01mg·kg-1的最低剂量,其抗病毒活性也高于25mg·kg-1的阳性对照药拉米夫定。恩替卡韦组0.01,0.1和1mg·kg-1以及拉米夫定组25mg·kg-1血清病毒DNA水平分别平均降低lg3.1,lg2.1,lg0.97和lg0.66。在降低鸭肝内的DHBVDNA水平方面,恩替卡韦也比拉米夫定更有效。与阴性对照组相比,恩替卡韦组1mg·kg-1中的共价闭合环状病毒DNA(cccDNA)水平降低。通过监测给药期间动物的体重增长值和临床症状发现,所有给药组动物均能良好耐受恩替卡韦,给药组与对照组间的体重增长值无显著差异,表明在所用剂量范围内恩替卡韦对动物的体重增长无明显影响。

恩替卡韦

在美洲土拨鼠慢性肝炎模型中,COLONNO等[6]进行了长期给药研究。恩替卡韦0.5mg·kg-1口服,每日1次,5wk后动物血清中病毒DNA水平降低到检测不出的水平。但在给药8wk后停药1～8wk,动物血清中病毒DNA水平出现了反弹。如果继续维持给药,即在每日1次给药8wk后,改用同样剂量继续每周给药1次,则在6只维持给药34mo的动物中,有4只动物的血清病毒DNA水平可保持在最低检测限水平长达2a以上,且所有动物肝中的病毒抗原(表面和核心抗原)和cccDNA均显著降低,而cccDNA的存在是肝细胞持续感染(慢性肝炎)和乙型肝炎复发的主要原因,目前应用的主要抗病毒药物如干扰素、拉米夫定等,其作用靶点均在cccDNA水平之下,因此不能降低体内cccDNA水平。最重要的是,在长达3a的给药中,未见耐药病毒株出现。根据历史资料[6]可以得出,长期应用恩替卡韦进行治疗可显著延长动物的存活时间,推迟肝细胞癌的发病时间。使用美洲土拨鼠慢性肝炎模型对恩替卡韦进行的研究结果还发现,给予动物恩替卡韦0.02～0.5mg·kg-1,1～3mo可有效降低动物血清中病毒DNA水平和内源性乙肝病毒聚合酶活性。在给予恩替卡韦0.1或0.5mg·kg-1,4wk后,动物血清中内源性病毒聚合酶水平约比给药前降低1000倍。给药3mo后,动物血清中的病毒DNA降至检测不到的水平。来自于给药过程中和给药结束后的肝组织标本检测结果显示肝中病毒DNA复制中间产物和cccDNA水平均明显降低。在长达2a的小鼠和大鼠致癌性研究中均未见到与恩替卡韦相关的肿瘤发生。

临床研究

1997年进行的一项Ⅰ期临床安全性和药动学试验显示,恩替卡韦有良好的耐受性和极佳的吸收特性。单剂量给予5mg24h后,人体内血浆浓度高于体外EC50的水平[1]。

在一项安慰剂对照的剂量递增试验中,对42名病人(90%为HBeAg阳性),采用4个剂量(每日0.05～1mg)的恩替卡韦进行了为期28d的研究。病人普遍能良好耐受恩替卡韦,未见与剂量相关的不良反应事件和检测指标异常,特别是未出现与线粒体毒性相关的临床症状。所有剂量的恩替卡韦均产生了显著降低血清HBVDNA的作用,给药4wk后,0.05,0.1,0.5和1.0mg剂量组log10病毒量降低均值分别为2.21,2.29,2.81和2.55。恩替卡韦在未曾接受治疗和曾接受拉米夫定治疗(包括2名入选时存在聚合酶突变,对拉米夫定具有耐药性的HBV病人)的病人中均表现出了抗病毒活性。在长达6mo的给药期后跟踪随访期内,接受0.5和1.0mg剂量恩替卡韦治疗的病人临床上未出现如拉米夫定那样的停药后复发。虽然短期治疗中止后出现了病毒复制的反弹,但0.5和1.0mg剂量组的反弹速度较慢[7]。经24wk随访期后,上述42名病人继续接受恩替卡韦0.1mg治疗24wk,虽然0.1mg恩替卡韦不是疗效最满意的剂量,但经12wk治疗后,lgHBVDNA降低值可达到3.15,且通过聚合酶链式反应(PCR)测试得知3名病人中有2名的HBVDNA呈阴性。未出现因不良反应或实验室检测指标异常而终止治疗的病例[1]。

恩替卡韦

在随后进行的一项为期24wk的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验中,对恩替卡韦(每日口服0.01,0.1或0.5mg)与拉米夫定(每日口服100mg)进行了疗效和安全性方面的比较,受试者选用未经核苷类药物治疗的HBV慢性感染病人(n=169,HBeAg阳性或阴性)。试验结果显示,恩替卡韦0.1mg降HBVDNA的作用比拉米夫定高0.97lg,而0.5mg则高1.28lg,恩替卡韦的抗病毒活性存在明显的剂量依赖关系。在采用恩替卡韦0.5mg进行治疗的病人中,83.7%病人的HBVDNA水平处于最低检测限以下,而拉米夫定组则仅有57.5%。wk22时,恩替卡韦组0.1和0.5mgALT正常的病人数多于拉米夫定组,但无显著差异。病人能良好耐受恩替卡韦,在24wk治疗期和12wk随访期中,所发生的不良反应事件大多数均属一过性的、极轻度到中度的,且恩替卡韦和拉米夫定治疗组间的发生率近似[8]。使用拉米夫定对慢性乙型肝炎病人进行治疗,高达24%的病人在治疗1a内对拉米夫定产生耐受性,而2a内则上升到38%。为此,CHANG等(CHANGTT,GISHR,HADZIYNNISS,etal.Sus-tainedviralloadandALTreductionfollowing48weeksofentecavirtreatmentinsubjectswithchronichepatitisBwhohavefailedpriorlamivudinetherapy.HongKong2ShanghaiernationalLiverCongress2004.)在186名拉米夫定治疗失败病人中对恩替卡韦(剂量为0.1,0.5或1.0mg)进行了为期48wk的研究。结果发现,所有剂量组的恩替卡韦均可持续降低病人体内的HBVDNA水平,48wk时,3个剂量组恩替卡韦的平均lg降低值均大于拉米夫定,恩替卡韦0.1,0.5和1.0mg剂量组以及拉米夫定100mg组的降低值分别为2.8,4.4,5.1以及1.4。48wk时,恩替卡韦0.1,0.5和1.0mg剂量组中未检测到病毒DNA的病人数分别占4%,26%和26%,而拉米夫定组则为4%。在接受恩替卡韦1.0mg治疗的病人中未出现病毒血症,给药期间在恩替卡韦的所有剂量组中均未发现表明对恩替卡韦具有耐药性的新突变病毒株。恩替卡韦各剂量组间以及恩替卡韦与拉米夫定组间的不良反应发生率均相当。因此,可以得出以下结论:拉米夫定治疗失败的病人使用恩替卡韦治疗48wk是安全的,并且在降低病毒量和使血清ALT正常化方面非常有效。恩替卡韦1.0mg剂量比低剂量更有效,48wk疗程比24wk疗程更有效。

SOLLANO等(SOLLANOJD,SCHIFFE,HINDESR,etal.SummaryofphaseⅡⅡclinicalandla-boratorysafetyexperiencewithentecavir.HongKong-ShanghaiInternationalLiverCongress2004.)对恩替卡韦的Ⅱ期临床和实验室安全性研究进行了总结报道。在5项Ⅱ期临床试验中,共有409名病人(包括未经治疗的和耐拉米夫定的慢性乙肝病人)接受了研究,其中接受恩替卡韦治疗的为315名,拉米夫定的为86名,安慰剂为8名。试验期间所报道的不良反应事件属恩替卡韦治疗组的有20/315(6%),属拉米夫定组

恩替卡韦

的有6/86(7%),在3/5项试验中共有19名病人因不良反应事件而中断试验,其中恩替卡韦组14/315(4%),拉米夫定组5/86(5%)。病人能良好耐受恩替卡韦,在恩替卡韦组病人中不良反应的发生率与拉米夫定组间无明显差异。综上所述,恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说,一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合入线粒体DNA,最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示,恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。至今为止用药最长的3a期动物实验和1a期人体试验中,均未见到与线粒体损伤有关的综合征。说明与其他类似药物相比,恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。

药物相互作用

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或

恩替卡韦

诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。对恩替卡位或制剂中任何成分过敏者禁用。

注意事项

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。患者千万不要盲目的使用药物，一定要听从医生的叮嘱。

使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。

恩替卡韦

因此，需要采取适当的防护措施。

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

特殊人群

性别：该品的药代动力学不因性别的不同而改变。

种族：该品的药代动力学不因种族的不同而改变。

老年人：一项评价年龄与该品药代动力学关系的研究（口服该品1.0mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。

肾功能不全：在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg该品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg该品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。

肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1.0mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。

肝移植后：目前尚不清楚该品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，该品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致该品在这些病人中浓度增加的原因。该品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、移植中使用该品或在肝移植后使用免疫抑制如环孢酶素A或他克莫司的同时使用该品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。

儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据

抗病毒活性

在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50 的中位值是0.26μM（范围0.01至0.059μM），而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷（HⅣ）无临床相关活性（EC50 >10μM）。

每天或每周一次使用该品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法）长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。

药品价格

目前，市场上比较流行的恩替卡韦[1]片就是江苏正大天晴药业股份有限公制造的片剂，这样的恩替卡韦片价格通常为218元，适用于伴有谷丙转氨酶升高和病毒活动复制的肝功能代偿的成年慢性乙肝病人的治疗。　

同一个厂家生产的恩替卡韦片价格在不同的地区，不同的医院也会存在细小差异，但差别不大。乙肝患者使用本药进行抗病毒治疗，疗程最少应该在半年以上，中途不可停药，哪怕病毒数量很低，肝功能稳定也不能停药，可酌情降低药量。

药代动力学

吸收：健康人群口服用药后，该品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，6—10天后可达稳态，累积量约为两倍。

食物对口服吸收的影响：进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg该品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0—1.5小时），Cmax降低44—46%，药时曲线下面积（AUC）降低18—20%。因此，该品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明该品广泛分布于各组织。

体外实验表明该品与人血浆蛋白结合率为13%。

代谢和清除：在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到该品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量Ⅱ期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑恩替卡韦(15张)制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128—149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。

该品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62—73%。肾清除率为360—471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。

疗效

1.治疗HBeAg阳性慢性乙肝

ETV治疗709例HBeAg阳性慢性乙肝Ⅲ期临床试验,采用随机对照方法将患者分为ETV0.5mg/d(354例)组和LAM100mg/d(355例)组。治疗48周时,两组HBVDNA比基线下降均数分别为6.98log10拷贝/ml和5.46log10拷贝/ml(P<0.0001)。至96周,ETV组HBVDNA继续下降0.05log10拷贝/ml,LAM组升高0.61log10拷贝/ml。48周出现应答者在停药24周时分别有82%(ETV组)和73%(LAM组)保持应答,96周时两组分别为31%和26%。96周时没有发现针对ETV的耐药性变异。治疗期间ETV组有3%出现ALT升高,而LAM组有7%。

恩替卡韦

2.治疗HBeAg阴性慢性乙肝一项双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究,观察ETV治疗648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg(-)/抗-HBe( )慢性乙肝患者效果。患者按照1∶1随机接受ETV0.5mg/d或LAM100mg/d。结果显示,治疗48周后的组织学改善率、HBVDNA阴转率ETV组均明显高于LAM组。

3.治疗LAM无效的慢性乙肝

一项针对LAM治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎、应用ETV进行随机双盲对照的多中心Ⅲ期临床研究,共纳入286例患者,按1∶1随机应用ETV1.0mg/d或LAM100mg/d治疗48周。结果显示,在组织学改善率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率ETV组均显著好于LAM组。

现有资料表明,ETV抑制HBVDNA作用较LAM和ADV更强,但HBeAg血清转换两者无显著性差别。该药治疗LAM耐药患者有效,且可以直接换用而没有出现病情反弹。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙肝初治患者,2年治疗没有出现耐药性变异;但治疗LAM耐药患者,在治疗1年和2年时分别有1%和9%出现病毒学反弹。

药品特点

恩替卡韦，在已经上市和尚未上市的几种药物中，抑制病毒复制的活性最强，一年平均可降低对数的7次方，几乎是拉米夫定的100倍，对极大多数病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能检出。使用恩替卡韦的早期作用更明显，头2周内就能使原有病毒数量降低2次方，对救治重症患者特别有利。对于肝移植患者可用于抑制病毒复现，可长期应用预防再感染导致的移植肝排斥。恩替卡韦对于没有用过核苷类药的初治患者，耐药变异的发生率很低，对已经产生拉米夫定耐药的患者疗效会明显降低。

说明

在一项治疗HBV感染的土拨鼠的研究中，11例慢性HBV感染的土拨鼠采用恩替卡韦每日0.5 mg/kg口服治疗，8周后改为每周0.5 mg/kg，治疗14个月或34个月，并监测血清土拨鼠肝炎病毒(WHV)DNA、WHsAg和肝脏cccDNA水平3年。十分之九的动物在44周内已检测不到WHV；治疗14个月后所有动物肝脏的活组织中均未检测到WHV cccDNA，病毒的核心抗原也为阴性。治疗14个月的5例动物，停药后其中3例抗-HBV

恩替卡韦

呈持续反应，2例动物病毒DNA反跳，最后死于肝细胞癌；所有治疗3年的动物在整个治疗期间WHV DNA持续下降，无一例死于肝癌；而未经治疗的WHV慢性感染的土拨鼠大多数在3年死于肝癌。动物研究显示恩替卡韦长期治疗HBV感染的土拨鼠有很好的效果和耐受性。与以往对照组动物相比恩替卡韦治疗能够使土拨鼠长期存活，并可预防肝癌的发生。

2000年9月17-20日在加拿大多伦多举行的第40届抗微生物制剂和化学疗法内部交流会上，许多学者对恩替卡韦治疗人类乙型肝炎的疗效进行了报道。

荷兰的研究者报告了使用德国百时美施贵宝药厂生产的恩替卡韦作为实验性药物，首次用于人类的安全性和有效性研究的结果。研究者对32例(27例男性，5例女性)HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者采用了剂量相关性、安慰剂对 照和双盲研究，评价恩替卡韦的安全性和有效性。结果显示：26例患者接受了三种不同剂量(0.1 mg、0.5 mg或1.0 mg)的恩替卡韦治疗，其中12例患者为以前用过α-干扰素或/和拉米夫定治疗失败的，所有患者血液中的HBV DNA 均明显下降，并对恩替卡韦都有很好的耐受性，无剂量相关性不良反应或实验室检查的异常。6例服用安慰剂的患者血液中HBV DNA无改变。

De borah等用恩替卡韦0.01、0.1 和0.5 mg/日治疗对拉米夫定耐药的成年乙型肝炎患者共24周。结果显示恩替卡韦的三种治疗剂量对患者血中HBV DNA均有明显的抑制作用，证实其有良好的抗病毒效应，对拉米夫定耐药的患者同样有效，且患者对三种剂量的恩替卡韦均有很好的耐受性。

de-Man【160】对口服恩替卡韦治疗慢性HBV感染28天的安全性与疗效进行了随机双盲安慰剂对照的观察。恩替卡韦0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg和1.0 mg/d治疗的各组患者均显示了使HBV DNA平均下降2.21、2.29、2.81和2.55 log(10)的明显的抑制作用，大约25%的患者血清HBV DNA阴转。治疗后随访24周。随访期间用0.5 mg和1.0 mg/d治疗恩替卡韦

的患者比低剂量治疗的患者HBV DNA的回升明显缓慢。各剂量组患者对治疗都有较好的耐受性，不良反应事件的发生与安慰剂组无显著性差异。对ALT的影响治疗组与安慰剂组也无显著性差异。3例患者(0.05mg、0.1mg和0.5mg组各1例)在停药的16周和24周发生无症状的ALT反跳。结论：恩替卡韦28天的治疗可明显抑制HBV DNA，无不良反应。

实验表明，恩替卡韦能够抑制对拉米夫定耐药的病毒变异体，且它的作用效果比拉米夫定强千倍以上。目前，香港大学医学院正对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的长期疗效进行进一步的研究，其实验已进行了一年，效果理想，但需更长时间的临床研究才能知道确切的疗效。我国也将于今年对恩替卡韦进行Ⅱ期临床研究。

治疗乙肝效果

美国Colonno等报告的研究显示,接受为期2年恩替卡韦治疗的乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药,只有2例拉米夫定耐药变异的患者发生恩替卡韦耐药。。研究者对673例初次接受恩替卡韦抗病毒治疗的乙肝患者，进行病毒耐药的基因型和表型的综合监测。结果表明,治疗至第96周时,91%的HBeAg阳性及阴性患者HBVDNA水平降至PCR检测限以

恩替卡韦

下(<300拷贝/ml)。13%(88例)接受拉米夫定治疗的患者1年内发生病毒反弹(PCR检测从最低点升高≥1log),其中74%发生拉米夫定耐药。而接受恩替卡韦治疗96周的患者只有3%(22例)发生病毒反弹,其中3例可归因于治疗基线时已存在拉米夫定耐药病毒株,1例第48周时发生S202G置换导致恩替卡韦耐药。其他发生反弹的患者并未出现基因型耐药或丧失对恩替卡韦的敏感性。在第48、96周以及末次给予恩替卡韦治疗后,对PCR能够检测到HBVDNA的所有患者进行HBV基因序列分析,结果又检出7例拉米夫定耐药置换患者,其中包括1例同时出现拉米夫定和恩替卡韦耐药的患者。总的来说,应用恩替卡韦治疗的患者中有10例存在拉米夫定耐药(其中8例基线时检出),但经过恩替卡韦治疗后大部分(7例)实现HBVDNA阴转。未发现其他降低恩替卡韦治疗敏感性的基因置换。研究者认为,快速持续的抑制HBV复制,以及需要多点置换才会发生耐药,使得核苷类似物初治患者对恩替卡韦耐药具有较高的基因屏障。

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