地尔硫卓EP杂质G, 86408-44-8, 杂质

化合物简介

基本信息

中文名称：地尔硫卓

英文名称：diltiazem

英文别名：Coras;Adizem XL;TILDIEM300LP;Diltiazem;DILTIAZEN;

CAS号：42399-41-7

分子式：C22H26N2O4S

结构式：

分子量：414.51800

精确质量：414.16100

PSA：84.38000

LogP：3.43350

物化性质

密度：1.26 g/cm3

沸点：594.4ºC at 760 mmHg

闪点：313.3ºC

概况

钙离子拮抗剂在临床上作为治疗冠心病、高血压病、心绞痛、心律失常以及其他心血管系统疾病已经取得诸多成果 。 地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，对心血管的作用介于苯烷胺类及二氢吡啶类之间，具有轻度的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。在日本，欧洲及美国对其有效性都进行了大量临床研究。地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而对高血压、心律不齐、心绞痛有效。 目前地尔硫及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用。其治疗心率失常的机制为:通过抑制钙离子内流使4相自动除极斜率下降，有抑制窦房结及房室结自律性抑制房室结传导性，但对房室旁路无明显抑制作用；抑制心房电刺激引起的室上性快速心律不齐；此外尚有扩血管及轻度负性肌力作用。 另外，地尔硫与利尿剂、β受体拮抗剂或利尿剂加β受体拮抗剂相比，对防治中风、心肌梗死及其它心血管死亡一样有效。地尔硫在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。其可能机制为其逆转左室肥厚的功能；地尔硫较二氢吡啶类钙拮抗剂相比其交感兴奋性较低，且没有二氢吡啶类钙拮抗剂常有的腿肿、脸红等并发症。地尔硫与噻嗪类利尿剂及β受体拮抗剂相比，其总死亡率及主要心血管事件发生率无明显差异。 作为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的代表药物，地尔硫卓能够在动作电位 2 相与慢钙离子通道结合，防止钙离子向细胞内流动，使冠状动脉和外周血管明显扩张。地尔硫卓同时还可阻断钾离子外流和钠离子内流，延长房室结的有效不应期。对动脉血管有较强的扩张作用，降低周围血管阻力故产生明显的降压作 用，可以消除冠脉血管痉挛，增加冠状动脉供血，改善心肌血供。此外对儿茶酚 胺、乙酰胆碱、组胺等血管活性物质和血小板具有一定抑制作用 。 地尔硫卓作为一种选择性非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。 在治疗心血管疾病方面应用范围较广，疗效较显著。通过抑制钙离子向末梢血管、冠状血管平滑肌细胞及房室结细胞内流而达到扩张血管、松弛周围动脉血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而发挥其降压作用，临床可用于各种性质高血压，尤其对高血压急症合并心律失常、心绞痛患者尤为适用，钙通道阻滞对缺血性急性肾衰有防治作用，在高血压患者中对肾脏有一定保护作用。缺点是地尔硫卓口服制剂的生物利用度比较低，血药浓度达峰时间较长，所以地尔硫卓口服制剂临床主要用 于轻微高血压患者及变异型心绞痛的治疗。 地尔硫卓用于高血压治疗时，要求药物起效迅速，短时间内能够达到治疗目的，这样才能确保患者靶器官的损害降到最低。而且持续时间短，停药后作用消失快。因此应该首选静脉用药，静脉用药可以精确调控。

药理毒理

1．本品为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，其作用与心肌与血管平滑肌除极时抑制钙离子内流有关。

2．本品可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛。

3． 本品使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低。其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。

4． 本品有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。

致癌、致突变和生殖毒性作用 有报告大鼠服用本品24个月，小鼠服用本品21个月未发现致癌作用。体外细菌实验未发现致突变作用。动物实验证实本品对生育力无明显作用。

药动学

口服吸收迅速且完全，长期给药后吸收率可大于90%，但由于肝脏的首过效应，生物利用度仅45%左右。口服后10～15min开始起效，Cmax为1～2h，蛋白结合率为80%，主要分布在心、肝、肾等各种器官和组织。静脉注射后，药物迅速出现在胆汁和胃肠道中，说明其存在着肝肠循环过程。半衰期为4～6h，96%～99%在肝脏代谢，其代谢产物也有活性，代谢产物60%经粪便排泄，40%经尿排出。 ^[3]

适应证

1.心绞痛，包括由冠状动脉痉挛或狭窄所致的心绞痛，如静息性心绞痛、变异型心绞痛或劳力性心绞痛。

2.高血压，可单用或与其他抗高血压药物合用。

3.室上性快速心律失常。注射剂可用于转复阵发性室上性心动过速、控制心房颤动或心房扑动的心室率。

4.肥厚性心肌病。 ^[3]

禁忌证

1.对地尔硫卓或其他钙通道阻滞药过敏。

2.病窦综合综合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞引起心动过缓并缺乏有效的人工心脏起搏。

3.严重低血压或心源性休克。

4.急性心肌梗死伴肺充血。

5.存在房室旁道（如WPW综合征、LGL综合征）或短PR综合征的心房颤动或心房扑动时禁止静脉给药。

6.室性心动过速禁止静脉给药。

7.新生儿禁用含苯甲醇的注射剂。

8.孕妇禁用注射剂。 ^[3]

剂型与规格

1.（合心爽）30mg，（恬尔心）30mg。

2.缓释片剂：（蒂尔丁）200mg。

3.胶囊：（合贝爽）90mg。 ^[3]

用法用量

合心爽，每次半片至2片，每天3次；合贝爽，每次90mg，每天2次；蒂尔丁，每次1粒，每天1次。 ^[3]

不良反应

常见：浮肿、头痛、恶心、眩晕、皮疹、无力。罕见：

1. 心血管系统：房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、充血性心衰、心电图异常、低血压、心悸、晕厥、心动过速、室性早搏。

2. 神经系统：多梦、遗忘、抑郁、步态异常、幻觉、失眠、神经质、感觉异常、性格改变、嗜睡、震颤。

3. 消化系统：厌食、便秘、腹泻、味觉障碍、消化不良、口渴、呕吐、体重增加、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶轻度升高。

4. 皮肤：瘀点、光敏感、瘙痒、荨麻疹。

5. 其他：弱视、CPK升高、口干、呼吸困难、鼻出血、易激惹、高血糖、高尿酸血症、阳痿、肌痉挛、鼻充血、多尿、夜尿增多、耳鸣、骨关节痛、脱发、多形性红斑、锥体外系综合征、齿龈增生、溶血性贫血、出血时间延长、白细胞减少、紫癜、视网膜病变、血小板减少、剥脱性皮炎。

注意事项

1.（1）充血性心力衰竭。（2）左心功能不全在使用β-受体阻滞药的患者。（3）低血压。（4）肝功能或肾功能损害者。（5）阵发性室上性心动过速转律慎用静脉制剂。（6）Ⅰ度房室传导阻滞慎用静脉制剂。（7）胃肠运动增高或胃肠梗阻时慎用缓释剂。

2.药物对老人的影响：高龄患者用药时应从低剂量开始。

3.药物对哺乳的影响：地尔硫卓对母乳喂养的影响尚存在争议，但地尔硫卓可从乳汁排出，且在乳汁中的浓度接近于血药浓度，因而在哺乳期间不推荐使用地尔硫卓。如哺乳妇女确有必要使用地尔硫卓，须停止母乳喂养。

4.地尔硫卓在肝内代谢由肾和胆汁排泄，长期给药应定期监测肝、肾功能。使用注射剂时应持续心电监护、频繁测量血压，并应配置心脏复律除颤器等急救复苏设备。

5.剂量应个体化。一天分数次口服时，可在餐前或临睡时服，剂量每1～2天逐渐增加，直到获得适合的效应。停药时应逐渐减量，不能突然停药，以免出现高血压反跳或心绞痛。

6.缓释胶囊应整个吞服，不要分开、咀嚼或粉碎。

7.注射剂在临用前溶解于5ml注射用水，溶解后呈无色澄明液体。如与其他药剂混合后pH越过8，可能析出结晶。

8.在使用注射剂治疗宽QRS波心动过速前，必须仔细鉴别是室性心动过速还是宽QRS波的室上性心动过速。

9.地尔硫卓应避免与β-受体阻滞药同时静脉给药。静脉给予地尔硫卓后至少应间隔数小时以上方可使用β-受体阻滞药注射剂。

10.皮肤反应可为暂时的，继续用药可以消失，但皮疹可发展到多形红斑和（或）剥脱性皮炎，如皮肤反应持续不退应停药。

11.地尔硫卓过量时可引起心动过缓、低血压、传导阻滞和心力衰竭。过量反应加重除应用胃肠道方法（如洗胃、药用炭吸附）去除外，基于地尔硫卓药理作用和临床经验，可考虑采用以下方法：（1）心动过缓：给予阿托品0.6～1mg，如无迷走阻滞反应，可谨慎应用异丙肾上腺上腺上腺素。（2）高度房室传导阻滞：安置起搏器。（3）心力衰竭：给予正性肌力药物（如异丙肾上腺上腺上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺）和利尿药。（4）低血压：给予升压药，如多巴胺或去甲肾上腺上腺上腺素。 ^[3]

孕妇及哺乳期妇女用药

在妊娠妇女中的应用尚缺乏对照试验资料，故孕妇应用本品须权衡利弊。本品可经过乳汁排出，其浓度接近血药浓度，如哺乳期妇女确有必要应用本品，须改变婴儿喂养方式。

儿童用药

儿童应用本品的安全性和有效性尚未确定。

老年用药

未查到老年人用药的临床资料，但建议老年患者可以从正常人常用剂量减半开始用药。

地尔硫卓中毒

地尔硫卓（地尔硫、硫氮卓酮、恬尔心、哈氮卓、CRD401）为新型钙拮抗剂。与维拉帕米作用类似，可用于治疗室上性律失常、心绞痛及老年人高血压等。口服每次30～60mg，3～4/d，治疗心律失常、心绞痛；120～240mg/d，分3～4次口服，治疗高血压病人。口服吸收完全，服后15min发生作用，1～2h血药浓度达峰值，半衰期为4～5h，主要经肝脏代谢，部分由胃肠道排出，剩余由肾脏排出，长期用药可发生蓄积，人中毒最小剂量成人420mg，儿童平均为5.7mg/kg，小鼠经口LD50为335.5mg/kg，经静脉注射LD50为34.3/kg。本药主要损害消化系统（肝脏），心脏等。

临床表现

1.不良反应

头痛、头晕、疲劳感、心动过缓、胃部不适、食欲缺乏、腹泻、便秘、腹胀皮疹。

2.中毒表现

（1）心动过缓，心率<40次/min，窦性停搏，Ⅲ度房室传导阻滞。

（2）加重或诱发心功能不全，心衰、肺水肿可致死。

（3）晕厥、昏睡、抽搐、昏迷。

（4）黄疸、肝大、血清转氨酶升高。

（5）白细胞减少、血小板减少。

（6）剥脱性皮炎、脓疮性皮炎。

治疗

地尔硫卓中毒的治疗要点为：

1.大量误服时，立即催吐，洗胃，导泻。

2. 10%氯化钙10ml葡萄糖液20ml内，缓慢静注，随后每小时应给20～50mg/kg持续静滴，在用药后30min及以后每2h测1次血钙，使血钙浓度维持在2mmol/L。

3.心动过缓或高度房室传导阻滞时，应用阿托品、异丙肾上腺素，必要时可安装临时心脏起搏器。

4.心功能不全者，应限制输液速度，可应用异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿剂等。

5.低血压，可给予多巴胺或去甲肾上腺素等。

6.其他对症治疗。 ^[4]

与其它药物的相互作用

与对心脏收缩和（或）传导有影响药物联用时，可能存在协同作用，应用地尔硫卓须仔细确定所用剂量。地尔硫卓在体内由细胞色素P450氧化酶生物转化，与经过同一生物转化途径的其他药物联用可导致代谢的竞争抑制，故多种药物治疗时应谨慎。在开始加用或停用地尔硫卓时，其他具有相同代谢途径的药物特别是治疗指数低的药物，需调整剂量以维持合理的血药浓度。

1.地尔硫卓可增强β-受体阻滞药的作用，对心功能正常的个体有益。但也可能导致低血压、左心衰竭及房室传导阻滞。老年、左心功能不全、主动脉狭窄患者尤其容易出现。地尔硫卓还可增加经肝酶代谢的β-受体阻滞药的血浆浓度约30%～40%。如果合用，应仔细监测患者的心功能，调整用药剂量。

2.与抗心律失常药有协同作用，如盐酸胺碘酮，盐酸美西律等。联用后可进一步减慢窦性心率，加重房室传导阻滞。与奎尼丁合用时还可能增强奎尼丁毒性。故应监测心电图及患者反应，如有异常应减量或停药。

3.麻醉药对心肌收缩、传导、自律性都有抑制并有血管扩张作用，与钙通道阻滞药有协同作用，因此同用时需仔细确定剂量。

4.硝酸盐类有增强降压的作用，联用时应测量血压，适当调整用量。

5.西咪替丁能抑制细胞色素P450，使地尔硫卓血药浓度及曲线下面积增加，因而需调整地尔硫卓的剂量。雷尼替丁虽也可使地尔硫卓血药浓度升高，但不明显。

6.盐酸阿普林定与地尔硫卓可互相影响共同的代谢酶，使血药浓度上升，联用时应减量或停用。

7.HIV蛋白酶抑制药，如利托那韦，沙奎那韦等，可抑制地尔硫卓代谢，使地尔硫卓血药浓度升高。同时应用时，应减少地尔硫卓用量或停药。

8.地尔硫卓可明显增加阿夫唑嗪的血药浓度峰值，增强降压效应。钙通道阻滞药应尽量避免与阿夫唑嗪联用。

9.地尔硫卓可阻碍二氢吡啶类钙通道阻滞药如硝苯地平的代谢酶，使二氢吡啶类钙通道阻滞药的血药浓度上升，因此同时使用时应观察临床症状，减少用量或停药。

10.地尔硫卓可抑制茶碱的代谢酶，延缓茶碱代谢，使茶碱的作用增强。临床应用时，应定期观察临床症状，发现异常时应减少茶碱用量或停药。

11.地尔硫卓可抑制免疫抑制药如他克莫司的代谢酶，使血药浓度上升。联用时，如发现异常应减少免疫抑制药的用量或停药。

12.地尔硫卓可抑制卡马西平的代谢，使卡马西平血药浓度上升。联用时应注意卡马西平中毒的表现，如困倦、恶心、呕吐、眩晕等，并应定期检测卡马西平的血药浓度，发现异常时，应减量或停药。

13.地尔硫卓可抑制苯妥英钠代谢，使苯妥英钠血药浓度上升，引起运动失调、眩晕等症状。联用时应注意观察临床症状，发现异常时需减量或停药。

14.地尔硫卓可抑制三唑仑、咪达唑仑代谢，使其血药浓度上升，作用增强。因此如联用，三唑仑或咪达唑仑应从小剂量开始，并定期观察临床症状，发现异常时需减量或停药。

15.地尔硫卓可增强肌肉松弛药的作用，联用时，应减少用量或停药。

16.地尔硫卓可增强辛伐他汀降低胆固醇的作用，但发生肌病和横纹肌溶解的危险性增加。如合用，应密切观察患者有无出现肌痛或软弱症状，并定期检查血清肌酸激酶（CK）值，一旦CK值出现明显增高，怀疑或确诊为肌病或横纹肌溶解时应停药。

17.阿芬太尼由细胞色素P450代谢，地尔硫卓可延长阿芬太尼半衰期，如合用应监测阿芬太尼毒性。

18.地尔硫卓与阿司匹林合用可进一步抑制ADP诱发的血小板聚集，延长出血时间。

19.与非甾体类抗炎药或口服抗凝药合用有增加消化道出血的危险。

20.利福平可诱导地尔硫卓的代谢酶，使地尔硫卓的血药浓度下降。同时应用时应观察临床症状，必要时增加地尔硫卓剂量。

21.麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药疗效。使用地尔硫卓治疗的高血压患者应避免同时服用麻黄制剂。

22.地尔硫卓可使地高辛血药浓度增高20%，但也有并不影响的报道，虽然结果矛盾，但在开始使用地尔硫卓、调整用量期间或停用时，均应监测地高辛血药浓度，以免洋地黄过量或不足。 ^[3]

贮藏

密封，在干燥处保存

专家点评

实验证明，地尔硫卓增加心内膜下心肌灌注大于心外膜下心肌灌注。因此，近年来有报道在无Q波型心肌梗死后24～72h内用地尔硫卓，有助于防止早期再梗死，但其仅对心梗后左室功能正常者有益，相反有害。 ^[3]

杂质、分离纯化业务介绍

　　桐晖药业公司成立20多年，提供原料/参比制剂的同时，拥有一个高水平的合成定制和分离纯化团队、提供高难度定制合成和分离纯化服务，建立了完善的杂质分离技术平台，可以快速的帮您得到所需的杂质纯品，特别擅长高难度的微量杂质标样制备，比如（万分之一等极低含量，溶解度差，稳定性差，分离度差，保留弱，发酵类药物杂质），可以提供合理的监测和控制方法，分离和纯化其过程中产生的微量未知杂质。帮您轻松解决杂质研究的难题。严格把控质量关，配套资质齐全，所有杂质均可提供COA。现除自有高端定制品牌TOREF外，也代理了包括中检所、BP、USP、EP、TLC 、LGC、TRC等品牌的销售，品类齐全，价格有竞争力。

专业分离纯化制备服务（高难度项目解决方案）：

我们的优势：

成功案例对卡磺钠注射液多个杂质分离纯化，确定结构，帮助客户解决生产难题

桐晖药业，基于核磁、色谱及其联用技术，在分离纯化、结构确证细分领域潜心钻研十余载，现为您提供技术专属性强、纯度高、重现性好、结构确证无误的专业解决方案，助力药品研发。