洛普替尼

产品特点TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。主要作用从TPTherapeutics公司公布的数据来看，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶有选择性抑制作用，还可强效抑制WTALK(IC501.01nM)和突变ALKs，包括ALKG1202R(IC501.26nM)和ALKL1196M(IC501.08nM)。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶(ROS1WT0.07nM和ROS1G2032R0.456nM)和TRK家族有更强的抑制作用(TRKA0.826nM，TRKB0.052nM和TRKC0.096nM)。此外TPX-0005还对NIH3T3LMNA-TRKAG595R细胞中的LMNA-TRKAG595R(IC50<1nM)的磷酸化作用和SRCsubstratepaxillin(IC50107nM)有抑制作用。生物活性Repotrectinib(TPX-0005)是一种新型的ALK/ROS1/TRK抑制剂，对WTALK、ALK(G1202R)、ALK(L1196M)的IC50分别为1.01nM、1.26nM、1.08nM；同时也是一种有效的SRC抑制剂，IC50为5.3nM。靶点TargetValueROS1()Trkreceptor()WTALK(Cell-freeassay)1.01nMALK(L1196M)(Cell-freeassay)1.08nMALK(G1202R)(Cell-freeassay)1.26nM体外研究TPX-0005是一种具有口服活性的ATP竞争性抑制剂，抑制ALK、ROS1、TRKA、TRKB和TRKC重组激酶以及其相应的临床耐药突变体。在许多人类癌细胞系和工程类稳定表达致癌基因或其突变体的细胞系中，亚纳摩尔或第浓度的纳摩尔级别的TPX-0005能有效发挥其抗增殖活性，伴随着对靶标磷酸化的抑制和使其下游效应分子如ERK、AKT和STAT3失活。TPX-0005在伤口愈合实验中，抑制H2228细胞的迁移。它不仅能够抑制野生型和大部分ALK突变体，还能克服原发耐药性，通过抑制SRC抑制转移性特征。