2,3,5,6-四氟对苯二甲酸

专利名称：一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，特别涉及一种以2， 6- 二氯-3-氟苯腈为原料制备2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的方法。
背景技术：
2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制备新型氟喹诺酮药物非那沙星f inaf Ioxacin hydrochloride (BAY35-3377)的关键中间体，目前该药物正处于临床III期阶段，具有很好的市场前景。在本发明给出之前，现有2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有两种(1)US6229040报道了 5-氟-1，3-二甲苯在路易斯酸催化下与氯气反应得2，4-二氯_5_氟-I, 3- 二甲苯,后与氯气经自由基反应得2,4- 二氯-5-氟-3- 二氯甲基-I- 二氯甲基苯，再水解得2，4_ 二氯-5-氟-3-甲酰基-苯甲酸，继续与羟胺反应得2，4_ 二氯-5-氟-3-N-羟基亚胺基-苯甲酸，最后经脱水反应得终产物2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该路线方法步骤长，总收率低(不到30%)，并且操作工艺较为复杂。(2)US4908366 以2,4- 二氯-5-氟苯甲酸为原料，经硝化得2,4- 二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，后经还原得2,4- 二氯-3-氨基-5-氟苯甲酸，再经重氮化反应及桑德迈尔反应得2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法硝化反应一步产生大量酸化废水，并且桑德迈尔反应收率不高且需用到当量的氰化亚铜以及三倍以上当量的剧毒物质氰化钠，在工业化生产中将带来极大的安全隐患。

发明内容
本发明的目的是提供一种反应步骤简短、产品收率高、绿色安全的2，4_ 二氯_3_氰基-5-氟苯甲酸的制备方法。为解决上述技术问题，本发明的技术思路如下反应式所示
权利要求
1.一种2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、将2，6-二氯-3-氟苯腈、溴代试剂溶于质量浓度98%浓硫酸中，于O 50°C下保温反应5 40小时，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出白色固体,抽滤、滤饼水洗、烘干得2,6- 二氯-3-氰基-5-氟溴苯；(2)、C2 C4的卤代烷烃溶于无水乙醚中，加入过量的镁粉搅拌反应引发后于10 35°C下反应I 24小时，制备得相应的格氏试剂乙醚溶液；(3)、步骤⑵所得格氏试剂乙醚溶液降温至-10 -80°C，加入步骤⑴所得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯保温反应O. 5 I. 5小时，开始通入干燥CO2气体，同时缓慢升温至-10 20°C，继续通气反应O. 5 I. 5小时，反应完毕反应液经分离纯化得2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸产品。
2.如权利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、二溴代三聚氰酸或溴代巴比妥酸。
3.如权利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
4.如权利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于所述溴代试剂与2，6- 二氯-3-氟苯腈的物质的量的比为O. 6 I. 5 I。
5.如权利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于权利要求I中步骤(2)所述C2 C4的卤代烷烃为单氯代或单溴代的C2 C4烷烃。
6.如权利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于权利要求I中步骤(3)用来制备所述格氏试剂的C2 C4的卤代烷烃与2，6_ 二氯-3-氟苯腈的物质的量之比为I. I I. 5 I。
7.如权利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于权利要求I中步骤⑶所述分离纯化方法为反应液用5wt%稀盐酸调节pH至I 3，静止分层，取乙醚层用IM氢氧化钠水溶液反萃取，所得水层用5wt%稀盐酸调节pH至I 3，析出固体，抽滤，滤饼烘干得2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及一种2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法。该方法以2，6-二氯-3-氟苯腈为原料，在溴代试剂作用下于浓硫酸溶剂中反应生成2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯；通过制备烷烃格氏试剂，与2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯进行卤素-金属交换反应制备2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的格氏试剂，并进一步与二氧化碳反应，经后处理得目标产物2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。本发明相比现有技术，具有步骤简短、操作工艺简便、总收率高、成本低以及安全环保等优点，有利于工业化规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C255/57GK102603571SQ20121001592
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者王超, 苏为科, 袁其亮, 郑利冬, 陈寅镐, 陈志卫 申请人:浙江中欣化工股份有限公司, 浙江工业大学