阿考替胺

【概述】

阿考替胺(Acotiamide，YM-443)，化学名为N-{2-〔双(1-甲基乙基)氨基〕乙基}-2-〔(2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕噻唑-4-甲酰胺，CAS登记号为773092-05-0。它是由日本Zeria新药工业株式会社研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂。2013年6月6日，由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治疗药，本品被批准用于治疗FD引起的餐后饱胀、上腹胀、早饱。

【药理作用】

盐酸阿考替胺具有促进胃肠道动力的功效，对大鼠和狗餐后的胃窦运动都具有増强作用，阿考替胺在提高胃的收缩作用和动力潜能的基础上，还会对胃排空延迟有明显的改善作用。 阿考替胺和伊托必利、莫沙必利及西沙必利相同可以增强胃窦蠕动，此外阿考替胺对患有FD的狗因为体内可乐宁（一种α2－肾上腺素受体激动剂）所诱导的动力不足和胃排空延迟具有很明显的改善作用。阿考替胺引起的餐后胃窦蠕动增强在使用毒蕈碱受体括抗剂阿托品预处理时被完全抑制。抗胆碱酯酶活性的体内实验显示阿考替胺在十二指肠的给药明显增强了乙酰胆碱引发的胃肠蠕动，正如使用乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明时观察到的效果一样。此外，在体外实验中发现阿考替胺通过十二指肠给药显著抑制了狗的胃窦中乙酰胆碱酯酶的活性。

阿考替胺对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是有选择性及可逆的。不像伊托必利或莫沙必利，阿考替胺对多巴胺D2或血清素5-HT4受体没有亲和性，同时也没有西沙必利对也血管的副作用，阿考替胺对麻醉犬的心肌单项动作电位时程和QT间期均没有影响。这些结果证实了阿考替胺给药后经过消化道后，通过胆碱能途经抑制乙酰胆碱酯酶的活性且不会影响QT间期，发挥促胃动力作用且有很高的安全性。阿考替胺相比传统的促动力药在改善胃容纳障碍方面也具有很好地效果，可以增强胃底舒张，增加进食后胃的舒张面积，明显削弱FD患者的饱胀感。阿考替胺通过毒蕈碱受体枯抗作用和胆碱能抑制作用增强了肠神经元释放乙酰胆碱，从而提高胃排空和胃的住宿。 阿考替胺基于它对M1和M2毒蕈碱受体括抗作用的亲和性，可部分增强乙酰胆碱的释放，同时它可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性，两者作用相结合从而可以更好地发挥促胃肠动力的作用。最后，阿考替胺也可以通过调整脑肠轴中枢和外周的活动直接作用于肠道器官，并间接对中枢神经系统发挥一定的作用。