(+)-JQ-1（CAS:1268524-70-4,Biochempartner,BCP07004）是一种高选择性BET溴结构域抑制剂，对BRD4两个溴结构域的IC₅₀分别为77 nM和33 nM。它能竞争性地占据乙酰赖氨酸识别口袋，将BET蛋白从染色质上置换下来，从而阻断下游转录程序。自2010年被Filippakopoulos课题组报道以来，(+)-JQ-1已成为表观遗传研究领域引用量较高的化学探针之一，在肿瘤、炎症、生殖及HIV潜伏等方向产生了深远影响[1]。

物化性质与核心参数

(+)-JQ-1属于噻吩并三唑并二氮杂䓬类四环化合物，C6位带有一个庞大的叔丁基酯官能团，分子中含一个手性中心——S构型为活性对映体，R构型即(-)-JQ-1则几乎无活性，常用作阴性对照。

(+)-JQ-1化学结构式

对BET家族各溴结构域的结合亲和力：BRD4(N) Kd=49 nM，BRD4(C) Kd=90 nM，BRD3(N) Kd=59.5 nM，BRD2(N) Kd=128 nM，BRDT(N) Kd=190 nM。而对非BET家族溴结构域（如CREBBP），IC₅₀ > 10 μM，选择性差异超过100倍[1]。

从专利到探针：研究历程

2009年，三菱制药公开了一系列甲基三唑并二氮杂䓬类化合物的专利，这些分子能抑制BRD4并具有抗肿瘤活性。彼时，表观遗传领域的"写入器"（如组蛋白乙酰转移酶）和"擦除器"（如组蛋白去乙酰化酶）已有抑制剂问世，但针对"读取器"——即溴结构域的高选择性小分子，尚属空白。

2010年，哈佛大学Dana-Farber癌症研究所的Filippakopoulos课题组在三菱专利的基础上，设计并合成了(+)-JQ-1，发表于Nature[1]。这项工作的核心发现是：(+)-JQ-1与BRD4共晶结构显示，其三氮唑环的3位氮原子与BRD4中Asn140形成关键氢键，2位氮原子通过水分子与Tyr97形成氢键网络，整体构型与乙酰赖氨酸口袋高度互补。这是表观遗传读取器被小分子选择性靶向的先例，为整个溴结构域领域打开了大门。

同年，Delmore等人在Cell上报道了(+)-JQ-1在多发性骨髓瘤中的疗效——通过抑制c-MYC表达，阻断肿瘤细胞增殖[2]。2012年，Matzuk团队发现(+)-JQ-1通过靶向睾丸特异性蛋白BRDT，可实现可逆的雄性避孕效果，发表于Cell。2026年4月，Cornell大学Cohen课题组在PNAS上发表了历时6年的研究，证实短期使用(+)-JQ-1干扰减数分裂前期I可暂停精子生成，停药6周减数分裂细胞学指标基本恢复，30周后生育力和后代健康状况全面正常，且后代的交叉重组指标与对照无异[3]。

制备方法与合成路线

(+)-JQ-1的合成路线经历了从多步经典法到一锅法、再到立体选择性合成的持续迭代。

经典路线的核心步骤是从噻吩并二氮杂䓬酮中间体出发：在-78°C下用叔丁醇钾去质子化，加入氯代磷酸二乙酯活化，再与乙酰肼反应闭环构建三唑环，最后在1-丁醇中90°C加热完成环化。这一步收率可达92% ，但对映体纯度仅90%，需进一步通过手性制备型HPLC纯化至 > 99% ee[1]。

2015年，Syeda和Georg开发了可放大的三步一锅法：先用Lawesson试剂将苯并二氮杂䓬转化为硫代酰胺，再与肼形成酰胺腙，最后闭环安装三唑。同时，他们用二苯基氯磷酸酯替代了剧毒的二乙基氯磷酸酯，在不影响收率和光学纯度的前提下提升了操作安全性[4]。

2020年，英国研究团队报道了一种基于L-天冬氨酸二酯的立体选择性烷基化策略：用9-苯基-9-芴基（Pf）保护氨基，通过LHMDS形成的E-型锂烯醇盐实现非对映选择性烷基化（dr=6:1），随后经NCA（N-羧基酸酐）中间体与氨基酮缩合构建二氮杂䓬环。5步即可从约100英镑的原料获得约40 mg对映纯产物，而此前的方法需要6步且耗费昂贵的消旋体拆分[5]。

代谢研究发现，(+)-JQ-1的主要代谢位点在噻吩环2位甲基，经CYP氧化为羟甲基产物(+)-JQ1-OH。基于此，合成了2-三氘代类似物(+)-JQ1-D，在小鼠和人肝微粒体中的半衰期分别延长1.8倍和2.8倍。这提示噻吩甲基是药代优化的关键位置——引入氟原子或氘代均有潜力改善代谢稳定性。

靶点与上下游：BET家族的全景

BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和睾丸特异性BRDT四个成员，每个蛋白含两个N端溴结构域（BD1和BD2）。溴结构域是"表观遗传读取器"，识别组蛋白上的乙酰赖氨酸标记，将转录机器招募到染色质特定区域。其中BRD4尤为关键——它招募正性转录延伸因子b（P-TEFb），磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域（CTD），驱动转录从启动向延伸转换。

在疾病上游，BRD4-NUT基因融合产生了强致癌蛋白，驱动NUT中线癌（NMC）；BRD4还富集于超级增强子区域，调控c-MYC、BCL2、CDK4/6等关键癌基因的表达。BRDT则专一表达于睾丸，在减数分裂前期I的粗线期转录程序中不可或缺。在下游，(+)-JQ-1将BRD4从染色质上置换后，c-MYC转录迅速下调，p21上调，细胞周期阻滞在G0/G1期，同时诱导细胞分化和衰老。对于BRDT，(+)-JQ-1阻断其与乙酰化组蛋白H4的相互作用，使粗线期转录程序受阻，精细胞无法完成后续发育[3]。

应用场景：远超肿瘤的化学探针

NUT中线癌是(+)-JQ-1最初的验证场景。NMC是一种由BRD4-NUT基因融合驱动的罕见鳞状细胞癌，中位生存期仅6.7个月，治疗手段有限。500 nM处理NMC 797细胞后，细胞出现显著的鳞状分化标志——角蛋白表达大幅升高，Ki67增殖标记下降。体内实验中，50 mg/kg每日腹腔注射，18天后移植瘤体积显著缩小，小鼠生存期明显延长。这一结果在患者来源的NMC 11060和Per403移植瘤模型中同样得到验证[1]。

在急性髓系白血病中，(+)-JQ-1与FLT3酪氨酸激酶抑制剂（如普纳替尼、AC220）联用，协同诱导FLT3-ITD阳性细胞凋亡，且对正常CD34+骨髓祖细胞影响较小。耐药细胞MOLM13-TKIR对(+)-JQ-1反而更敏感，提示BET抑制可能克服FLT3-TKI耐药。

雄性避孕是(+)-JQ-1近年来备受关注的新方向。2026年PNAS研究显示，3周给药使精子生成完全停止，停药6周减数分裂指标基本恢复，30周后生育力和后代健康全面正常。关键在于靶向减数分裂前期I——既不影响精原干细胞（避免不可逆损伤），又不会让成熟精子"泄漏"[3]。

在HIV潜伏逆转中，(+)-JQ-1通过解离BRD4与HIV启动子的结合，释放Tat蛋白招募超级延伸复合物（SEC），激活病毒转录。与PKC激活剂联用可实现协同效果，且不引起全局T细胞激活[6]。瀚香生物提供的(+)-JQ-1（货号BCP07004）经严格质控，可支持上述各类体内外研究。

衍生物与行业前景

(+)-JQ-1本身因药代动力学局限（代谢快、生物利用度低）未进入临床，但它为整个BET抑制剂领域奠定了化学骨架基础。三唑并二氮杂䓬类衍生物目前已形成丰富的临床管线：

• OTX015/MK-8628：口服BET抑制剂，进入AML和实体瘤I/II期临床，在NMC同情用药中使两名患者肿瘤快速缩小

• Molibresib（I-BET762/GSK525762） ：GSK开发，覆盖NMC、SCLC、乳腺癌等多个适应证，正探索与MEK抑制剂、HDAC抑制剂的联合方案

• CPI-0610：Constellation开发，针对淋巴瘤和多发性骨髓瘤，同时在骨髓纤维化中也有探索

• ZEN-3694：口服BET抑制剂，用于去势抵抗性前列腺癌，可下调雄激素受体信号通路

同时，研究人员也在开发BD1/BD2选择性抑制剂和BET降解剂（PROTAC） ，试图在保留疗效的同时降低血小板减少等毒性。Biochempartner持续跟踪BET领域的化学工具与临床候选物，为科研人员提供高质量的参考化合物。

从市场角度看，BET抑制剂在血液肿瘤中已展现单药活性，在实体瘤中更多依赖联合用药策略（与CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂、免疫检查点抑制剂等联用）。全球在研项目超过30个，适应证从肿瘤扩展到炎症、心血管和生殖健康领域。值得留意的是，男性避孕方向虽处于早期，但(+)-JQ-1的可逆性验证为后续药物开发提供了明确的药理学依据——靶向BRDT的减数分裂前期I窗口既能阻断精子生成，又保留了干细胞池的完整性。

常见问题

Q：(+)-JQ-1和(-)-JQ-1有什么区别？

(+)-JQ-1是S构型对映体，能高效结合BET溴结构域；(-)-JQ-1是R构型，结合力极弱，在实验中作为阴性对照使用。二者旋光方向相反，[α]²²D分别为+75和负值。

Q：(+)-JQ-1能否直接用于体内实验？

可以，但需注意其体内半衰期较短，主要代谢位点是噻吩环2位甲基。常用方案为50 mg/kg每日腹腔注射，溶于5% DMSO/5%葡萄糖溶液。代谢稳定性优化的氘代类似物(+)-JQ1-D可作为替代选择。

Q：(+)-JQ-1为什么没有进入临床？

(+)-JQ-1的核心定位是化学探针而非药物候选物。其口服生物利用度低、肝微粒体代谢快、存在神经副作用，不适合长期用药。但作为工具分子，它的选择性和可重复性使其成为BET领域不可替代的参照标准。

参考文献

[1] Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature, 2010, 468(7327): 1067-1073.

[2] Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell, 2011, 146(6): 904-917.

[3] Matzuk MM, McKeown MR, Filippakopoulos P, et al. Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception. Cell, 2012, 150(4): 673-684.

[4] Syeda SS, Jakkaraj S, Georg GI. Scalable syntheses of the BET bromodomain inhibitor JQ1. Tetrahedron Letters, 2015, 56(23): 3454-3457.

[5] Atkinson SJ, Sodji QH, Karmokar A, et al. Stereoselective synthesis of allele-specific BET inhibitors. Org Biomol Chem, 2020, 18(38): 7455-7464.

[6] Zhu J, Gaiha GD, John SP, et al. Reactivation of latent HIV-1 by inhibition of BRD4. Cell Rep, 2012, 2(4): 807-816.

风险提示与实验注意

药理风险：(+)-JQ-1在高剂量下可能影响非靶点通路，长期体内使用需监测神经毒性

实验风险：DMSO储备液反复冻融会降低活性，建议分装后-20°C避光保存

实验注意事项：使用(-)-JQ-1作为阴性对照以排除非特异性效应；体内实验需关注溶剂对照设置

本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。