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1、作用机制

RAS 驱动型癌症（肺癌、胰腺癌、结直肠癌）占人类癌症总数的比例高达30%，RAS蛋白通过结合GTP和GDP的状态变化来调控生物活性。当结合GTP时，RAS蛋白处于激活状态，能向下游传递信号，促进细胞增殖等生物学反应。当GTP水解为GDP时，RAS蛋白失活，信号传递终止。RAS信号通路及其在癌症中靶向该通路的治疗策略如下图所示[1]，图中同时列举了部分能直接与KRAS抑制剂联合使用的药物。

2、体外活性研究代表性案例

Daraxonrasib (abs831183)(1,3,10,30nM)处理HPAC和Capan-2细胞系4小时，进行WesternBlot分析，观察到 RAS 通路信号标志物 pERK、pAKT和pS6的时间和浓度依赖性抑制，在Capan-2中对pERK和pS6的持续抑制至少长达48小时。[2]

3、体内活性研究代表性案例

Daraxonrasib (abs831183)单次口服剂量10，25 mg/kg，在给药后8小时内，肿瘤DUSP6水平的抑制率（相对于载体控制）超过95%;后者在给药后24小时内仍维持>90%的抑制。之后肿瘤DUSP6水平的抑制率随着Daraxonrasib浓度下降而逐渐减弱。[2]

编码每种致癌性Kras变异株的慢病毒cDNA载体通过气管内输送至每只小鼠的肺部，肿瘤生长13周后，小鼠接受Daraxonrasib (abs831183)治疗，剂量为20 mg/kg po/qd，持续3周，进行分析，Daraxonrasib对免疫功能小鼠中由KrasG12C、KrasG12D、KrasG12V、KrasG12A、KrasG13D或KrasQ61H驱动的本土肺肿瘤的疗效显著且持续。[2]

参考文献

1、Nat Rev Clin Oncol 19, 637-655 (2022). IF：89.9

2、Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):994-1017. IF：33.3