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发布人：上海麦克林生化科技股份有限公司
发布日期:2025/4/11 14:53:55
不对称合成，也称为对映选择性合成，是一种化学合成。IUPAC（国际纯化学和应用化学联合会）将其定义为“一种化学反应（或反应序列），其中在底物分子中形成一种或多种新的手性元素，并生成不等量的立体异构体（对映体或非对映体）产物。”
简而言之，它是一种通过有利于形成特定对映体或非对映体的方法合成化合物的过程。对映体是指每个手性中心具有相反构型的立体异构体。非对映体是指在一个或多个手性中心上存在差异的立体异构体。
在Sharpless二羟基化反应中，产物的手性可以通过使用的“ AD-mix ”来控制。这是一个利用不对称诱导进行对映选择性合成的例子，图例：RL = 最大取代基；RM = 中等取代基；RS = 最小取代基
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本文通过以下几点介绍麦克林不对称合成试剂的化学特性和方法：
1. 不对称合成概述
2. 合成方法
3. 对映体的分离与分析
4. 麦克林不对称合成试剂介绍
1. 不对称合成概述
生物系统的许多组成部分（如糖和氨基酸）都是以单一对映体的形式产生的。因此，生物系统具有高度的化学手性，并且通常会与给定化合物的各种对映体发生不同的反应。这种选择性的例子包括：
味道：人工甜味剂 阿斯巴甜有两种对映体。L-阿斯巴甜味道甜美，而D-阿斯巴甜则无味。
气味： R -(–)-香芹酮闻起来像留兰香，而S -(+)-香芹酮闻起来像葛缕子。
药物有效性：抗抑郁药西酞普兰以消旋混合物的形式出售。然而，研究表明，只有 ( S )-(+) 对映体才能产生药物的有益作用。
药物安全： D-青霉胺用于螯合疗法和治疗类风湿性关节炎，而L-青霉胺具有毒性，因为它会抑制必需B族维生素吡哆醇的作用。
因此，对映选择性合成至关重要，但也可能难以实现。对映体具有相同的焓和熵，因此应通过非定向过程以等量生成，从而形成外消旋混合物。对映选择性合成可以通过利用手性特征来实现，该特征通过过渡态相互作用，使一种对映体优先于另一种对映体形成。这种偏向被称为不对称诱导，可能涉及底物、试剂、催化剂或环境中的手性特征，其原理是使形成一种对映体所需的活化能低于形成另一种对映体的活化能。
对映选择性加成反应的能量分布
对映选择性通常由对映分化步骤的相对速率决定——对映分化步骤是指一种反应物可以转化为两种对映体产物的点。反应的速率常数k是反应活化能（有时也称为能垒）的函数，并且与温度有关。使用能垒的吉布斯自由能 ΔG* 表示，在给定温度 T 下，相反立体化学结果的相对速率为：
这种温度依赖性意味着反应速率差异，以及对映选择性，在较低温度下会更大。因此，即使很小的能垒差异也会导致明显的效果。
2. 合成方法
2.1 对映选择性催化
对映选择性催化 (传统上称为“不对称催化”) 是使用手性催化剂进行的，手性催化剂通常是手性配位化合物。与任何其他对映选择性合成方法相比，催化作用于更广泛的转化范围。手性金属催化剂几乎总是通过使用手性配体而呈现手性，但也可以生成完全由非手性配体组成的手性金属配合物。大多数对映选择性催化剂在低底物/催化剂比下也有效。鉴于其高效率，它们通常适用于工业规模的合成，即使使用昂贵的催化剂。对映选择性合成的一个多功能例子是不对称氢化，它用于还原各种各样的官能团。
新型催化剂的设计主要取决于新型配体的开发。某些配体，通常被称为“特殊配体”，在多种反应中有效；例如BINOL、Salen和BOX。大多数催化剂仅对一种类型的不对称反应有效。例如，使用BINAP/Ru进行的Noyori不对称氢化反应需要β-酮，而另一种催化剂BINAP/二胺-Ru则将反应范围扩大到α,β-烯烃和芳香烃。
2.2 手性助剂
手性助剂是一种有机化合物，它与起始原料偶联形成新化合物，然后可以通过分子内不对称诱导进行非对映选择性反应。反应结束时，在不会导致产物外消旋化的条件下，除去助剂。 然后通常会将其回收以备将来使用。
手性助剂必须按化学计量使用才能有效，并且需要额外的合成步骤来添加和去除助剂。然而，在某些情况下，唯一可用的立体选择性方法依赖于手性助剂，而这些反应往往用途广泛且研究充分，可以最高效地获得对映体纯的产物。此外，助剂指导的反应产物是非对映异构体，这使得它们可以通过柱色谱法或结晶 等方法轻松分离。
2.3 生物催化
生物催化利用从分离的酶到活细胞等生物化合物进行化学转化。这些试剂的优点包括非常高的ees和试剂特异性，以及温和的操作条件和低环境影响。生物催化剂在工业中的应用比在学术研究中更广泛；例如在他汀类药物的生产中。然而，高试剂特异性可能是一个问题，因为它通常需要筛选广泛的生物催化剂才能找到有效的试剂。
2.4 对映选择性有机催化
有机催化是指催化的一种形式，其中化学反应速率通过由碳、氢、硫和其他非金属元素组成的有机化合物来增加。当有机催化剂具有手性时，就可以实现对映选择性合成；例如，在脯氨酸 存在下，许多碳-碳键形成反应变为对映选择性，其中羟醛反应就是一个主要的例子。有机催化通常采用天然化合物和仲胺作为手性催化剂；这些催化剂廉价且对环境友好，因为不涉及金属。
2.5 手性池合成
手性池合成是最简单、最古老的对映选择性合成方法之一。利用易得的手性起始原料，通过连续反应（通常使用非手性试剂）来获得所需的目标分子。当产生新的手性物质时，例如在SN2反应中，这种方法可以满足对映选择性合成的标准。
手性池合成对于手性与相对廉价的天然结构单元（例如糖或氨基酸）相似的目标分子尤其具有吸引力。然而，分子可进行的反应数量有限，可能需要复杂的合成路线（例如奥司他韦的全合成）。这种方法还需要化学计量的对映体纯起始原料，如果原料不是天然存在的，则成本可能很高。
3. 对映体的分离与分析
同一分子的两种对映体具有许多相同的物理性质（例如熔点、沸点、极性等），因此彼此的行为也相同。因此，它们在薄层色谱法中迁移的 R f 相同，在高效液相色谱法和气相色谱法中的保留时间也相同。它们的核磁共振谱和红外光谱也相同。
这使得确定某个过程是否只产生了单一对映体（以及关键的是，它到底是哪种对映体）变得非常困难，也使得从非100%对映选择性的反应中分离对映体变得困难。幸运的是，对映体在其他手性物质存在下会表现出不同的行为，可以利用这一点来进行分离和分析。
对映体在手性色谱介质（例如石英或经过手性改性的标准介质）上的迁移并不相同。这构成了手性柱色谱法的基础，其可以小规模用于通过GC和HPLC进行分析，或大规模用于分离手性不纯物质。然而，该过程可能需要大量的手性填料，而这些填料可能很昂贵。一种常见的替代方法是使用手性衍生剂将对映体转化为非对映体，其方式与手性助剂大致相同。它们具有不同的物理性质，因此可以使用常规方法进行分离和分析。被称为“手性拆分剂”的特殊手性衍生剂用于立体异构体的 NMR 波谱分析，这些手性衍生剂通常涉及与手性铕配合物（例如Eu(fod) 3和 Eu(hfc) 3 ）的配位。
外消旋药物或药物成分对映体的分离和分析称为手性分析或对映选择性分析。最常用的手性分析技术涉及分离科学程序，特别是手性色谱方法。
物质的对映体过量也可以通过某些光学方法测定。最古老的方法是使用旋光仪将产物的旋光度与已知成分的“标准”进行比较。也可以利用科顿效应对立体异构体进行紫外-可见光谱分析。
确定化合物手性的最准确方法之一是通过X射线晶体学确定其绝对构型。然而，这是一个劳动密集型的过程，需要生长出合适的单晶。
4. 麦克林不对称合成试剂及衍生产品介绍
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