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具体作用机制

1.抗乙酰胆碱酯酶作用
石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶有高选择性抑制作用，从而减少乙酰胆碱的水解，并通过激活N受体或突触前膜上M受体及拮抗突触后膜上M受体，使胆碱功能增强。另外，通过补充乙酰胆碱前体，增加乙酰胆碱的合成，兴奋胆碱能神经元，从而增强AD患者学习记忆能力，改善认知行为功能。乙酰胆碱酯酶有多种分子亚型，哺乳动物大脑中存在G4型和G1型，G4型为主，约60%～90%分布在神经细胞外液中，尤其是在神经突触间隙。

Zhao等比较了石杉碱甲、他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和毒扁豆碱对大鼠颅内皮质、海马、纹状体部位不同亚型的AChE的抑制作用，结果显示，石杉碱甲对G4型乙酰胆碱酯酶的抑制作用明显强于G1型，即石杉碱甲对G4型具有更高的亲和力。由此可见，石杉碱甲在乙酰胆碱能神经元突触间隙能充分抑制乙酰胆碱酯酶，提高乙酰胆碱浓度，对AD患者认知损害和记忆减退的改善效果更明显。

2. 抗氧化作用
Aβ主要通过氧化应激作用对神经细胞产生毒性，致使后者凋亡。洪思佳等发现，AD患者脑组织尸检，海马梨状核、杏仁核等脑区脂质过氧化明显升高，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性明显下降。而Zhang等发现，石杉碱甲可提高神经细胞生存率和抗过氧化物酶(如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶)活性，同时减少丙二醛等脂质过氧化产物。提示，石杉碱甲抗Aβ神经毒性主要通过提高抗过氧化酶活性实现。

3. 调节APP蛋白代谢，保护神经细胞
APP的代谢主要有二条途径，一是非淀粉样变性途径，即α-分泌酶和γ-分泌酶分解APP产生膜结合APP(CTF-C83)和可溶性APP(sAPPα)。CTF-C83内含Aβ序列，sAPPα则具有神经保护和营养活性，能有效促进细胞增殖，轴突生长，抑制细胞内钙超载所致的细胞损害，有利于延缓AD损害进展；二是淀粉样变性途径，即β-分泌酶和γ-分泌酶分解APP产生Aβ。

研究显示，乙酰胆碱通过与M1型或M3型乙酰胆碱受体结合，激活细胞内PLC-PKC信号传导途径，经PKC磷酸化的酪氨酸激活α-分泌酶，增加sAPPα分泌[6]。细胞模型试验证明，石杉碱甲通过激活PKC信号传导途径，激活α-分泌酶，促进APP以非淀粉样变性方式分解产生sAPPα，并且抑制Aβ的生成。这与石杉碱甲结合乙酰胆碱酯酶周围位点，干扰乙酰胆碱酯酶与Aβ复合体形成，减少Aβ介导的毒性反应有关。

4. 抗凋亡作用
史清海等发现，石杉碱甲通过下调海马组织中促凋亡因子Bax表达，上调抗凋亡因子Bcl-2表达，对急性低压、低氧导致的大鼠大脑海马神经元凋亡具有缓解作用，可改善模型大鼠的空间学习与记忆能力。(-)-Huperzine A

文献来源：
[1]徐红冰, 王晓 平, 刘皋林. 石杉碱甲的药理研究及临床应用[J]. 世界临床药物,2014(1):60-63.

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