上海陌孚医药科技有限公司

名称:BRD6688

品牌: Medlife

CAS号:1404562-17-9

纯度:  ≥98%

货号:PC10242

规格:5mg/价格:¥2375.00

规格:10mg/价格:¥3775.00

链接:https://www.med-life.cn/product/787120.html

一、产品简介

BRD6688 是一种选择性 HDAC2（组蛋白去乙酰化酶 2）抑制剂，化学名为 N-[2-氨基-5-(4-吡啶基)苯基]-1-吡咯烷甲酰胺，由 Wagner 等在 2015 年 Chemical Science 上首次系统报道。它的核心特点在于"动力学选择性"（kinetic selectivity）——虽然对 HDAC1 与 HDAC2 的 IC₅₀ 接近（21 nM vs 100 nM），但与 HDAC2 的结合半衰期是 HDAC1 的约 6 倍（381 min vs 65 min），这种"驻留时间"差异是它区别于传统 HDAC 抑制剂的关键，也是其作为"认知增强剂前体"被深入研究的化学基础。

BRD6688 分子结构由吡咯烷甲酰胺 + 2-氨基-5-(4-吡啶基)苯基两部分构成：吡咯烷甲酰胺的羰基锌结合基团（ZBG）与 HDAC 催化位点的 Zn²⁺ 配位，苯基-吡啶基骨架则伸入酶口袋、与侧壁氨基酸形成疏水/π 相互作用。吡啶氮的引入提升了分子极性（与纯苯基类似物相比），使其具备跨血脑屏障（BBB）的能力——这是神经退行性疾病在体研究的关键前提。

在功能层面，BRD6688 的研究热点已从最初的认知增强拓展到急性肾损伤（AKI）、疼痛与焦虑等领域：其能通过抑制 HDAC2 的磷酸化、调节 LTA4H-LTB4 通路、促进巨噬细胞 M1→M2 极化，在 CK-p25 小鼠神经退行性模型与肾缺血再灌注（I/R）模型中均表现出显著的保护与修复效应。

二、作用机制

1. 与 HDAC2 的"动力学选择性"结合机制。 HDAC1 与 HDAC2 同属 I 类 HDAC，催化结合域相似度高达 95%，传统抑制剂几乎无法区分两者。BRD6688 的突破在于结合动力学：虽然对两者 IC₅₀ 差距仅约 5 倍，但它在 HDAC2 上的驻留时间半衰期达 381 min，而 HDAC1 仅 65 min——即 BRD6688 与 HDAC2 "结合后不易解离"，在活细胞中形成持续抑制，而对 HDAC1 的抑制会较快恢复。这种"驻留时间差"是比 IC₅₀ 更接近生理状态的药效学指标，也是其能以"认知增强"为目标（HDAC2 与记忆负相关、HDAC1 与神经保护相关）的关键化学设计。

2. 组蛋白乙酰化调控机制（H4K12 与 H3K9 乙酰化）。 HDAC2 催化组蛋白赖氨酸残基上乙酰基的水解。BRD6688 抑制 HDAC2 后，H4K12（组蛋白 H4 第 12 位赖氨酸）与 H3K9 的乙酰化水平显著升高，染色质由"关闭"构象转为"开放"，促进突触可塑性与记忆形成相关基因的转录。这一表观遗传标记（H4K12ac）同时也是 BRD6688 在脑内的替代药效学标志物（surrogate pharmacodynamic marker），可用于直接验证"药物确实作用于脑内靶点"。

3. 突触可塑性与记忆形成的调控机制。 在 CK-p25 小鼠（p25 诱导的神经退行性模型）中，BRD6688 能够挽救情景恐惧条件反射实验中受损的记忆能力，且这种作用不影响基础情景记忆。机制层面，其通过提升海马 CA1 区神经元的组蛋白乙酰化水平，恢复突触可塑性相关基因（如 BDNF、c-Fos、Arc）的转录能力，使受损的神经环路功能得以部分重建。

4. LTA4H-LTB4 通路与巨噬细胞极化机制。 近年研究发现，BRD6688 还能降低酪蛋白激酶 2（CK2）诱导的 HDAC2 磷酸化，从而抑制下游 LTA4H（白三烯 A4 水解酶）的活性与 LTB4（白三烯 B4）的表达。LTB4 是诱导单核细胞向 M1 型巨噬细胞分化的关键介质，BRD6688 通过抑制 LTB4 生成，促使 M1 型巨噬细胞向 M2 型（促修复型）极化，减轻炎症反应。这一机制解释了它在急性肾损伤等非神经退行性疾病模型中的作用。

5. 血脑屏障穿透与药代特性。 分子中吡啶氮的存在使 BRD6688 在保持疏水性的同时具备适当的极性表面积（PSA），使其能够跨血脑屏障进入中枢神经系统，脑内暴露量与其药效学一致。这一特性使其成为研究"表观遗传调控学习与记忆"的重要工具——大多数 HDAC 抑制剂（如 SAHA、TSA）BBB 穿透能力有限，而 BRD6688 及其类似物（如 BRD4884、RGFP109）在 CNS 研究中的优势正是由此而来。

三、主要应用领域

（1）神经退行性疾病与认知障碍研究。 用于 CK-p25 小鼠等神经退行性模型的认知挽救实验；研究 HDAC2 在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈症等疾病中的病理作用；探索"表观遗传疗法能否逆转认知衰退"这一核心科学问题。

（2）学习、记忆与突触可塑性机制研究。 作为选择性 HDAC2 抑制剂，用于在体与离体水平区分 HDAC1 与 HDAC2 在记忆形成中的不同作用；研究 H4K12/H3K9 乙酰化与突触可塑性、长时程增强（LTP）的因果关系。

（3）急性肾损伤（AKI）与炎症性疾病研究。 最新研究表明 BRD6688 可通过下调 HDAC2-LTA4H-LTB4 通路改善肾缺血再灌注损伤——减轻肾小球系膜硬化、间质浸润与肾小管萎缩，降低 BUN 与血清肌酐，改善肾细胞增殖、抗凋亡、抗氧化应激与血管生成能力，为 AKI 的表观遗传治疗提供了新思路。

（4）巨噬细胞极化与先天免疫研究。 用于研究 HDAC2 磷酸化对 LTA4H 活性的调控、LTB4 在 M1/M2 巨噬细胞分化中的作用，以及 HDAC 抑制剂对 TNF 刺激下人 PBMC 中 IL-1β、MCP-1 分泌的抑制效应。

（5）疼痛与焦虑障碍研究。 表观遗传调控在慢性疼痛与焦虑中的作用机制研究——BRD6688 作为 HDAC2 选择性工具分子，可用于区分 HDAC1/2 家族成员在情绪与痛觉环路中的不同贡献。

（6）微外显子剪接调控研究。 近年研究发现 BRD6688 可在 N2A 细胞中激活 Srrm4 依赖性微外显子剪接，且该作用与基因表达变化相对独立，为研究"HDAC2 乙酰化调控 RNA 剪接"这一新机制提供了工具分子。

四、总结与展望

BRD6688 的科学价值，在于它把"动力学选择性"这个药化学概念变成了研究HDAC2 亚型特异性的实用工具。I 类 HDAC 家族成员（HDAC1/2/3）催化口袋高度保守，传统抑制剂的"化学选择性"难以区分；而 BRD6688 通过延长与 HDAC2 的结合驻留时间（381 min vs 65 min），实现了功能层面的亚型特异性——用同一分子回答"这是 HDAC2 的作用还是 HDAC1 的作用"这一长期困扰领域的问题。从 BBP 穿透能力、脑内乙酰化标记物验证到 CK-p25 模型的认知挽救，BRD6688 构建了一条完整"工具分子—机制—表型"证据链。