上海创赛科技有限公司

名称:MSA-2,97%

品牌:PERFEMIKER

CAS号:129425-81-6

货号:PA66598

规格:5mg/纯度:>97%/价格:¥8197.00

规格:250mg/纯度:>97%/价格:¥5941.00

链接:https://www.perfemiker.cn/product/164798.html

一、产品简介

MSA-2（CAS 129425-81-6）是一种口服生物可利用的非核苷类小分子 STING 激动剂，化学名称为 4-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代丁酸，分子式 C₁₄H₁₄O₅S，分子量 294.32。它由美国默克公司通过高通量筛选约 240 万种化合物库鉴定而来，是首个实现全身给药并优先靶向肿瘤的非核苷类 STING 激动剂。

STING（干扰素基因刺激因子）通路是连接先天免疫与适应性免疫的关键桥梁。第一代 STING 激动剂为环二核苷酸（CDN）类似物，因 STING 在全身广泛表达，且 CDN 分子难以穿透细胞膜，瘤内注射成为其临床应用的主要障碍。MSA-2 的突破在于两点：一是小分子（MW 294）、可口服吸收、具备良好的类药性；二是其以非共价二聚体形式与 STING 结合（单体无活性），亲和力达纳摩尔级，并在酸化的肿瘤微环境中表现出显著更高的细胞活性，从而实现对肿瘤的选择性靶向。

二、作用机制

MSA-2 的免疫激活机制可从以下五个层面理解：

1. cGAS–STING 通路的药理学激活 生理条件下，胞质双链 DNA 被 cGAS 识别并催化合成第二信使 cGAMP，cGAMP 结合内质网上的 STING 并诱导其构象改变、转运至高尔基体，进而招募并激活 TBK1 激酶，磷酸化激活 IRF3 与 NF-κB 转录因子，驱动 I 型干扰素（IFN-α/β） 及促炎细胞因子（TNF-α、IL-6 等）表达。MSA-2 不依赖外源 DNA 刺激，直接作为 STING 的药理学配体启动这一通路。

2. 非共价二聚体结合模式——单体无活性 这是 MSA-2 最具特色的机制。在溶液中，MSA-2 以单体与二聚体的可逆平衡形式存在（平衡强烈偏向单体），但只有非共价二聚体能够结合并激活 STING，每个二聚体与 STING 同源二聚体的两个单体相互作用，结合亲和力达纳摩尔级。这一特性意味着其活性具有陡峭的浓度依赖性（STING 占据率对浓度极其敏感），实验设计中需注意浓度窗口。

3. 肿瘤微环境酸性的选择性靶向 MSA-2 为弱酸分子，在酸化的肿瘤微环境中（相比正常组织 pH 更低），其细胞摄取与滞留显著增加，叠加陡峭的浓度依赖性，使其在肿瘤中表现出远高于正常组织的细胞活性。这解释了为何全身给药仍可实现相对选择性抗肿瘤效应，也是其区别于传统 CDN 类激动剂的核心优势。

4. 先天免疫向适应性免疫的桥接 MSA-2 激活抗原提呈细胞（树突状细胞、巨噬细胞）中的 STING 后，促进树突状细胞成熟与抗原提呈，增强 T 细胞活化与浸润，放大 T 细胞与 NK 细胞的肿瘤杀伤能力，并重塑免疫抑制性肿瘤微环境，形成持久的抗肿瘤免疫记忆。

5. 与免疫检查点阻断的协同增效 在 MC38、EMT-6 等同源小鼠肿瘤模型中，MSA-2 单药即可诱导肿瘤消退（部分方案完全消退率达 80%～100%）；在对 PD-1 阻断中度或低响应的肿瘤模型中，MSA-2 与抗 PD-1/PD-L1 抗体联用在抑制肿瘤生长与延长生存期方面显著优于单药，为免疫治疗耐药提供了新的组合策略。

三、主要应用领域

1. 肿瘤免疫治疗研究 作为口服可用的 STING 激动剂，用于研究先天免疫激活对肿瘤生长的抑制作用，在 MC38 结肠癌、EMT-6 乳腺癌、U14/TC-1 宫颈癌等同源小鼠模型中评估单药抗肿瘤活性、免疫记忆形成与肿瘤微环境重塑。

2. 免疫检查点抑制剂联用研究 针对 PD-1/PD-L1 阻断响应不佳的"冷肿瘤"，研究 MSA-2 与抗 PD-1 抗体的协同机制与给药方案优化，是免疫治疗组合策略研究的重要工具。

3. 先天免疫与信号通路机制研究 用于解析 STING–TBK1–IRF3/NF-κB 轴的激活动力学、非共价二聚体结合模式、以及酸性微环境对药物活性的调控，为 STING 通路的精细调控提供药理学探针。

4. 抗病毒与感染免疫研究 鉴于 STING 通路在抗病毒防御中的核心作用，MSA-2 用于研究 I 型干扰素依赖的抗病毒效应。已有研究显示其在病毒感染模型中可剂量依赖性降低病毒 RNA 水平，为广谱抗病毒策略提供思路。

5. 肿瘤微环境（TME）与免疫细胞功能研究 用于分析肿瘤内 IFN-β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 及 CCL2/CCL3/CCL5、CXCL9/CXCL10 等趋化因子的上调，研究 STING 激活对 T 细胞浸润、DC 成熟与免疫抑制性细胞群体的影响。

6. 药物递送与制剂开发研究 作为小分子 STING 激动剂的代表化合物，用于肿瘤靶向递送系统、纳米制剂与缓释策略的评估；其口服生物利用度与酸性 TME 选择性亦被用于前药设计与类药性优化研究。

四、使用方法与注意事项

使用方法

• 母液配制（体外）：推荐使用新鲜无水 DMSO 配制母液（可达 40～59 mg/mL，约 170～200 mM）。溶解时需超声并加热至约 80℃ 助溶。注意：受潮的 DMSO 会显著降低溶解度。

• 工作浓度参考：体外诱导 IFN-β 分泌的常用浓度为 10～50 µM（THP-1 细胞与小鼠巨噬细胞）；初次实验建议设置浓度梯度（如 0.16～100 µM）以覆盖其陡峭的活性曲线。

• 体内给药（动物实验）：口服（PO）或皮下（SC）均可，暴露量相当。常用剂量 50～60 mg/kg（单次或按方案重复给药，文献亦见 25～160 mg/kg 区间）。可供选择的溶媒体系包括：

• 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% 生理盐水（澄清溶液，≥2.08 mg/mL）

• 50% PEG300 + 50% 生理盐水（约 25 mg/mL，需超声）

• 1% CMC-Na 生理盐水（匀浆悬浮，约 5 mg/mL）

• 细胞实验流程参考：THP-1 细胞于 1536 孔板中与化合物（20 µM）共孵育 5 h（RPMI1640 + 5% CO₂，37℃），以 AlphaLISA 检测 IFN-β 水平；STING 通路激活可通过 Western Blot 检测 STING、TBK-1、IRF3 的磷酸化状态。

• 溶液保存：母液分装后 -80℃（2 年）或 -20℃（1 年）避光保存，避免反复冻融。

注意事项

• MSA-2 在水中不溶——这是本品最基础也最关键的溶解性限制。严禁直接以水或 PBS 配制母液，必须先用 DMSO（或乙醇）溶解，再按需用缓冲液或溶媒体系稀释；稀释时需注意保持有机溶剂比例以避免析出。

• 粉末与溶液的储存条件不同：粉末 -20℃ 避光密封可存 3 年；一旦配成溶液，稳定性显著下降，需 -80℃/-20℃ 避光保存并尽快使用。全程避光是保持活性的必要操作。

• 浓度窗口需谨慎设计：由于只有二聚体结合 STING，且 STING 占据率对浓度呈陡峭依赖，浓度过低可能无效应、过高则可能偏离生理相关条件。建议通过浓度梯度实验确定最优窗口，避免单一浓度得出的结论偏差。

• 溶解操作注意安全：超声与 80℃ 加热助溶时须在通风良好处进行，避免 DMSO 蒸气吸入；DMSO 可促进其他物质经皮吸收，操作须戴手套。

• 仅供科研使用：本品为研究用工具化合物（RUO），具生物活性且潜在生理效应显著，严禁用于人体、动物治疗或临床诊断。动物实验须经实验动物伦理委员会批准，并严格遵守相关规范。

• 个人防护：操作粉末时佩戴手套、护目镜与口罩，避免粉尘吸入；在称量柜或通风橱中进行。

• 废弃处置：含 MSA-2 的有机废液应按实验室生物活性/有机废液规范收集处置，不得直接排入下水道。

五、总结与展望

MSA-2 是 STING 激动剂研发史上的一个里程碑分子。它以小分子非核苷结构突破了环二核苷酸类激动剂"难透膜、需瘤内给药"的瓶颈，又以非共价二聚体结合与酸性肿瘤微环境选择性这两项独特的药理特性，实现了口服全身给药条件下的肿瘤相对靶向——这在免疫激动剂领域是极为罕见的组合。从单药诱导肿瘤完全消退，到与抗 PD-1 抗体协同克服免疫治疗耐药，MSA-2 已经成为肿瘤免疫研究中不可或缺的工具化合物。

未来应用前景集中在三个方面：（1）联合治疗策略深化——与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗、溶瘤病毒及其他免疫调节剂的组合方案将持续优化，特别是针对"冷肿瘤"的转化研究；（2）下一代 STING 激动剂开发——MSA-2 的二聚体结合与 TME 选择性机制为设计更高活性、更优选择性、更适配口服给药的新型激动剂提供了明确的结构–活性导向；（3）递送系统与制剂创新——借助纳米载体、前药设计或肿瘤靶向递送技术，进一步提升瘤内药物浓度与治疗窗口。作为一种设计精巧、机制新颖的工具化合物，MSA-2 将持续为肿瘤免疫治疗与先天免疫研究提供有力的药理学支撑。