成都思天德生物科技有限公司

       引言：今天分享一个比较热门的药物-福多司坦的相关杂质研究，在此先向提供我们标准和一些研究数据的客户表示感谢。
       福多司坦主要是用来治疗支气管哮喘或者是肺气肿，以及有慢性支气管炎，或者是支气管扩张肺结核等疾病的药物，目前市场上主要以片剂、胶囊和口服液为主。据药智数据显示，当前申报企业基本上都以化药3类申报，目前已经申报企业（含已经拿到批件）约15家。
       对于福多司坦相关项目，QCS品牌可以提供工艺杂志、降解杂质等多种产品，目前QCS官网上总共收录了福多司坦杂质超40个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表）。QCS标准物质研发中心（简称：我中心）参照福多司坦原料及片剂相关质量标准公示稿和JP药典等相关文献资料，对福多司坦几个特异性杂质（氧化砜和亚砜杂质参见部分，DL-苹果酸加合物杂质研究参见第二部分）进行了相关研究。本文将向各位读者分享我中心的相关研究资料，本文涉及的杂质结构信息如图1：

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图1：福多司坦重点研究杂质列表 

数据来源：QCS标准物质研发中心

部分

福多司坦氧化砜和亚砜杂质研究

       在福多司坦原料及片剂质量标准公示稿信息中，共收录了四个主要杂质并且对每个杂质都建立了专一的检测方法。本文研究中大量参考及应用了该表中的相关检测条件，对福多司坦氧化杂质：福多司坦亚砜杂质（RM-F225001）和福多司坦砜杂质（RM-F225012 ）的吸收强度差异（差别10倍）进行了研究。我中心将亚砜（RM-F225001）和砜（RM-F225012 ）杂质对照品分别配置为近似浓度的溶液，在相同色谱条件下对以上两个产品进行液相色谱测试（如图2）并计算产品相对校正因子（如图3），其结果如下文所示。

图2：相近浓度相同进样量条件下福多司坦亚砜和砜的液相图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

       在图2中可以看到在相近浓度等量进样（浓度约0.3 mg/mL，进样量10 µl）条件下，福多司坦亚砜和砜两个杂质在210nm波长下吸收强度差异巨大。通过精确计算浓度值并比较两个产品的相对吸收强度，可以计算得到两个产品的相对校正因子，其计算结果如图3所示：

图3：福多司坦亚砜和砜杂质在210nm波长下的相对校正因子

数据来源：QCS标准物质研发中心

       根据福多司坦亚砜和砜杂质的相对校正因子计算可知：等浓度条件下亚砜（RM-F225001）的峰面积是砜（RM-F225012 ）的峰面积的12.6倍。因此在实际研究过程中，如果需要在同一个色谱结果中同时产生两个杂质样品的结果，需要根据研究需要调整样品浓度以确保两个杂质样品均具有相对合理的信号强度。基于众多客户的实际经验，采用不同方法对两个杂质分别加以控制是更为合理的研究思路。

第二部分

福多司坦DL-苹果酸加合物杂质研究

       作为2001年12月就在日本完成首先上市的一款药物，日本PMDA组织披露的该产品的相关信息同样是医药企业在进行质量控制过程中需要参考的资料。通过PMDA中IF文件资料可知（图4），福多司坦口服液中含有的成分包含D‑山梨糖醇、DL‑苹果酸、焦糖、苯甲酸钠、香料、香草醛、乙基香草醛、乙醇、甘油等众多组分。这些添加剂与原料的相互作用会产生不同的杂质组分，例如DL-苹果酸与福多司坦加合物杂质就是杂质研究中的重要部分。

图4：福多司坦IF文件资料

数据来源：日本PMDA   译制：QCS标准物质研发中心

       我中心可以提供D-苹果酸和L-苹果酸分别与福多司坦加合的杂质样品以供该项目研究，该杂质产品（货号：RM-F225014，RM-F225015)分别对应PMDA所发布的IF文件中的分解生成物G和分解生成物H（如图5）：

图5: 福多司坦与DL苹果酸加合产物结构式

数据来源：QCS标准物质研发中心

       我中心借鉴JP方法对福多司坦原料药与D/L-苹果酸分别与福多司坦加合的杂质进行了色谱检测，以确定以上杂质能达到有效分离，具体的色谱数据如图6：

图6：福多司坦与DL-苹果酸反应产生降解产物混合进样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

       在混合样品的进样色谱结果（图6）中可以看出，福多司坦原料药与DL-苹果酸反应产生降解产物之间可以实现较好的分离，其相对保留时间信息如图7：

图7：福多司坦与DL-苹果酸反应产生降解产物混合进样数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

       最后再分享一些福多司坦与DL-苹果酸加合杂质相关性研究的资料，该实验结果来源于高温试验下诱导福多司坦产生DL-苹果酸加合杂质试验。在该实验中研究人员开展了60℃温度条件下的强制降解研究过程。在该过程中通过改变DL-苹果酸的添加量，以体系pH为指标，考察了DL-苹果酸的用量与DL-苹果酸加合杂质含量的关系。研究DL-苹果酸的用量与目标杂质（RM-F225014&RM-F225015，表格中红色标记）含量呈正相关，随着DL-苹果酸用量的增加目标杂质含量同时升高，具体数据汇总如图8：

图8：不同pH条件下福多司坦DL-苹果酸加合杂质时间相关性

总结

       对于福多司坦药物杂质的研究，本文主要向各位读者展示了我中心关于氧化砜和亚砜杂质的相对校正因子资料以及对福多司坦DL-苹果酸加合物杂质相关信息的介绍，希望对大家的研究有所帮助。最后再次感谢客户提供的苹果酸加成产物的细致研究，希望能对正在研发该品种的客户可以一些参考和帮助。

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