阿伐曲波帕十个原研代码杂质浅析

阿伐曲波帕十个原研代码杂质浅析

 

引言：本期将以阿伐曲波帕杂质ER-001132089-000（氮氧化物）为例，浅析原研标准中十个原研代码杂质。

 

马来酸阿伐曲泊帕片（商品名称：Doptelet）2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）上市批准，用于CLD相关血小板减少症的成年患者。阿伐曲泊帕是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），也是复星医药引进的首个小分子创新药。作为国内首款针对慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病（CLD）相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。

 

根据QCS标准物质研发中心获取的资料显示，阿伐曲波帕原料中有十个代码杂质，具体杂质代码名称如图1。

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图1：原研代码杂质信息（来源：QCS标准物质研发中心）

 

从图1可以知道，整个杂质研究采用了两套液相色谱方法，分别鉴定不同的杂质，具体的方法和鉴定杂质及相对保留时间（RRT）如图2和图3:

 

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图2:方法1下的代码杂质及相对保留时间（来源：QCS标准物质研发中心）

 

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图3:方法2下的杂质代码和相对保留时间（来源：QCS标准物质研发中心）

 

我们今天要分享的代码杂质ER-001132089-000实际就是阿伐曲波帕氮氧化物杂质（QCS货号：RM-A220103），对应马来酸阿伐曲波帕片制剂进口标准中杂质III，其相对保留时间是（RRT）1.30，制剂进口标准杂质I对应原研代码ER-887662-00（QCS货号：RM-A220101，RRT为1.21），制剂进口标准杂质II对应原研代码ER-878808-00（QCS货号：RM-A220102，RRT为1.08），以上三个杂质结构式详见国家药品监督管理局进口药品注册标准（标准号：JX20190262），有需要的客户可以后台联系。

 

我中心参照方法2做了杂质的定位，具体信息见图4:

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图4:方法2下的代码杂质定位色谱图（来源：QCS标准物质研发中心）

 

除了ER-001132089-000（QCS货号：RM-A220103）以外，上面还有三个代码杂质分别是ER-885948-00，ER-885705-00和ER-001215767- 000，其中ER-885948-00，ER-885705-00这两个杂质比较好推断出来，在这里就不卖关子了，与QCS产品的对应关系的是ER-885948-00（对应QCS货号：RM-A220129），ER-885705-00（对应QCS货号：RM-A220134），这两个代码杂质结构式详见图5。唯独代码杂质ER-001215767-000，我们花费了很长的时间才弄清楚。首先这个杂质的编号特殊，容易被分类误导；第二，杂质的来源特殊，需要深入了解产品的CMA和CQA之间的联系，如果有客户跟我们一样也遇到了相同的问题，可以联系小编索取小样以验证。

 

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图5:ER-885948-00（货号：RM-A220129）和ER-885705-00（货号：RM-A220134）结构式信息

（来源：QCS标准物质研发中心）

 

客户互动：最近有接到客户反馈要研究哌啶环上N被氧化但是哌嗪环上的氮不被氧化的杂质（如图6），从合成的逻辑上，如果该杂质产生来自长期稳定性实验检测中，说明就是一个真实氧化的杂质，那么只能是最容易被氧化的位点产生氧化物（ER-001132089-000）而不是图6，原因是靠近苯环，电子云密度低，氧化不了，没有孤对电子，形成了一个π键，理论上这是不可能产生的。如果是人为合成的杂质，包括吡啶上的氮也会被氧化，因此研究的意义不大！

 

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图6:哌啶环上氮被氧化的产品结构式（来源：QCS标准物质研发中心）

 

图7则是按方法1中色谱条件做的两个简单的代码杂质定位图，ER-878006-00(QCS货号：RM-A220147，相对保留时间0.29)，ER-887662-00（QCS货号：RM-A220101，相对保留时间1.21），从图中反馈相对保留时间与原研标准相吻合。

 

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图7:方法1下的两个代码杂质定位图谱（来源：QCS标准物质研发中心）

 

最后就是原研中的三聚体，对应的杂质代码是ER-895076-00（QCS货号：RM-A220149），相对保留时间（RRT 1.42),结构式如图8。三聚体应该很好推断，但是合成却特别特别困难，溶解性很差，我中心正在全力攻坚三聚体，到时候欢迎大家向我中心索取三聚体小样。

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图8:三聚体杂质ER-895076-00结构式（QCS货号：RM-A220149）

 

本文基本把十个代码杂质都做了阐述，如果还有客户对代码杂质有疑惑，可以直接联系我们的后台获取全部10个代码杂质结构式信息。

最后，感谢您一直以来的支持。

 

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