周细胞通道：连接神经元活动与毛细血管血流的调控枢纽

大脑需要持续调节血流量，以匹配神经元活动的能量需求。过往相关研究多聚焦于小动脉与平滑肌细胞，但毛细血管贡献了脑血管阻力的主要组成部分；沿毛细血管壁分布的收缩细胞 —— 周细胞，可主动调控毛细血管管径。目前领域内一直缺乏明确的分子机制，解释这类细胞如何将局部生化信号转化为血管张力变化。

乌拉圭共和国大学的一项最新研究证实，周细胞表达的泛连接蛋白 1（Panx1）通道可作为毛细血管管径的局部调控因子，串联起 ATP 信号、神经元活动与脑血流量。该研究揭示了一条完整的信号环路：Panx1 介导的 ATP 释放调控周细胞的钙信号与收缩能力；破坏该信号环路会改变毛细血管动力学，并损伤小鼠的记忆表现。

周细胞表达具有功能活性的 Panx1 通道

研究的核心起始问题是：周细胞是否表达有活性的 Panx1 通道？研究者利用急性海马脑片，通过溴化乙锭（Etd⁺）摄取实验检测大孔径通道活性 —— 这种无法自由透过细胞膜的染料，其胞内摄取量是大孔道通道激活的经典检测指标。

结果显示，静息状态下周细胞存在基础水平的染料摄取，提示细胞膜上有持续开放的孔道；药理学抑制 Panx1 可显著减少染料摄取，而缝隙连接蛋白（连接蛋白）的特异性抑制剂几乎无影响。

基因模型进一步验证了该结论：全身体 Panx1 敲除小鼠与周细胞特异性 Panx1 敲除小鼠，其周细胞的染料摄取能力均显著下降。免疫荧光实验证实 Panx1 定位于海马周细胞，通道蛋白的检测使用了 Alomone 公司的抗泛连接蛋白 1 抗体（货号 #ACC-234），并以基因敲除组织作为特异性对照（图 1）。实验确认，在神经血管单元中，除内皮细胞、平滑肌细胞与神经元外，周细胞同样表达 Panx1 蛋白。

药理学、遗传学与免疫学实验共同指向同一结论：生理静息状态下，脑毛细血管周细胞表达具有功能活性的 Panx1 通道。

图 1 海马周细胞表达的泛连接蛋白 1 通道在静息状态下具有功能活性，介导细胞与脑微环境间的分子交换
a 全身体 Panx1 敲除（Panx1⁻/⁻）小鼠（红色，n=5）的海马周细胞溴化乙锭摄取量 [任意单位（arb.）] 低于野生型（WT）小鼠（黑色，n=8）；非配对双尾 t 检验。
b 荧光显微图显示，模拟肽 10Panx1 可抑制野生型海马脑片周细胞的溴化乙锭摄取。
c 野生型海马脑片周细胞的溴化乙锭摄取系数，对连接蛋白抑制剂 La³⁺（n=5）、Gap19（n=6）、Gap26（n=7）及乱序肽 ScrPanx1（n=5）不敏感；但对 Panx1 抑制剂 PBD（n=5）与 10Panx1（n=5）有响应，以对照组（虚线，n=8）为基准标准化。Panx1⁻/⁻敲除小鼠的周细胞对所有抑制剂均无响应，包括 CBX（n=8）、Gap19（n=5）与 10Panx1（n=6），以对应对照组（n=8）为基准。所有数据均以野生型对照组为参照标准化。
d 对 Pdgfrb/Panx1Δ/Δ 小鼠与同窝对照 Pdgfrb.CRE⁻/Panx1fl/fl 小鼠腹腔注射他莫昔芬（TMX）的处理方案。
e 条件性敲除 Pdgfrb/Panx1Δ/Δ 小鼠（n=5）的海马脑片周细胞溴化乙锭摄取量低于同窝对照小鼠（n=5）；非配对双尾 t 检验。
f Pdgfrb.CRE⁻/Panx1fl/fl 小鼠脑片的周细胞染料摄取，可被 CBX（n=6）与 10Panx1（n=5）抑制（对照组为虚线，n=6），但对 Gap19（n=5）无响应；而 Pdgfrb/Panx1Δ/Δ 小鼠的海马周细胞对所有抑制剂均不敏感，包括 CBX（n=5）、Gap19（n=5）与 10Panx1（n=5），以对应对照组（n=5）为基准。所有数据均以 Pdgfrb.CRE⁻/Panx1fl/fl 对照组为参照标准化。
g 对野生型小鼠腹腔注射溶媒（Veh，10 mL/kg）与 PBD（200 mg/kg）的体内处理方案。
h PBD 处理组小鼠（n=5）的海马周细胞溴化乙锭摄取量低于溶媒处理组（n=4）；非配对双尾 t 检验。
i 体内处理 [溶媒组（虚线），n=4；PBD 组，n=5] 与离体处理 [对照组（虚线），n=7；PBD 组，n=5] 对海马周细胞染料摄取系数的影响趋势一致。采用单样本双尾 t 检验，比较 PBD 组与体内溶媒组、离体对照组的差异。
图 a、c、e、f、h、i 中数据以均值 ± 标准误表示，n 代表小鼠数量。
本图引自 Mai-Morente 等人 2025 年研究，https://doi.org/10.1038/s41467-025-61312-0

Panx1 驱动周细胞的嘌呤能信号通路

已知 Panx1 通道可在多种细胞中介导 ATP 释放，研究者由此探究周细胞 Panx1 是否参与局部嘌呤能信号调控。

在原代培养的脑周细胞中，抑制 Panx1 可显著降低胞外 ATP 水平，同时降低基础胞内钙信号强度，提示通过 Panx1 释放的 ATP，参与维持了周细胞的紧张性嘌呤能信号。

实验数据支持一种正反馈调控机制：ATP 激活嘌呤能受体，进而进一步增强 Panx1 通道活性、促进更多 ATP 释放，以此放大周细胞内的钙信号，增强细胞收缩能力。

嘌呤能受体调控 Panx1 通道活性

为明确上游调控的受体亚型，研究进一步解析了 Panx1 上游的嘌呤能信号通路。药理学抑制实验显示，P2X7 与 P2Y6 受体共同调控周细胞的 Panx1 活性；单独阻断任一受体均可减少 Panx1 依赖的染料摄取，联合抑制则效应更强。

免疫荧光染色证实，两种受体均定位于海马组织的周细胞膜上。实验使用了 Alomone 公司的兔多克隆抗体 —— 抗 P2X7 受体抗体（货号 #APR-004）与抗 P2Y6 受体抗体（货号 #APR-011），验证了二者在神经血管单元中的细胞定位。

由此，完整的嘌呤能信号正反馈环路得以明确：ATP 激活 P2X7 与 P2Y6 受体，受体下游信号开放 Panx1 通道，Panx1 进一步介导更多 ATP 释放；该正反馈循环提升胞内钙水平，最终增强周细胞的收缩能力。

周细胞 Panx1 调控毛细血管管径

如果 Panx1 可调控周细胞的 ATP 水平与钙信号，那么它理应也能影响毛细血管的血管张力。

研究者以周细胞胞体的位置为参照，测量海马脑片中的毛细血管管径。调控胞外 ATP 水平可引发符合预期的血管反应：用腺苷三磷酸双磷酸酶（apyrase）清除胞外 ATP，可使周细胞胞体附近的毛细血管舒张；外源性补充 ATP 则诱导毛细血管收缩，且收缩效应在周细胞附近最强。

两种血管反应均依赖周细胞的 Panx1 表达：特异性敲除周细胞 Panx1 后，ATP 介导的毛细血管管径变化显著减弱。该结果表明，Panx1 可放大周细胞局部微环境的 ATP 浓度，使嘌呤能信号有效调控毛细血管阻力。

神经元活动抑制 Panx1 以介导毛细血管舒张

研究进一步探究了神经元信号与该血管调控通路的交互作用。谷氨酸作为大脑最主要的兴奋性神经递质，可抑制海马脑片中的 Panx1 通道活性，而 NMDA 与 AMPA 受体拮抗剂可部分逆转该效应。但原代培养的周细胞对谷氨酸无直接反应，说明该调控信号并非直接作用于周细胞 Panx1。

研究者提出机制假说：NMDA/AMPA 受体激活后，会促使神经元与胶质细胞释放扩散性信使分子 —— 一氧化氮与花生四烯酸，这些中间介质扩散至周细胞后，抑制 Panx1 的功能。

该调控的生理效应也符合预期：谷氨酸处理后，周细胞附近的毛细血管管径增加 18%，与神经元活动引发的功能性充血现象完全一致。敲除周细胞 Panx1 可完全消除谷氨酸诱导的血管舒张，证实 Panx1 是神经元信号调控毛细血管张力的核心血管靶点。

Panx1 活性影响认知记忆表现

研究进一步将细胞与环路层面的发现，延伸至整体行为学层面。周细胞特异性敲除 Panx1 的小鼠，在两项认知任务中表现显著受损：依赖海马功能的物体位置测试，以及涉及皮层环路的新物体识别测试。两项实验均检测记忆依赖的探索行为，Panx1 缺陷小鼠的任务表现均差于对照组。

研究者认为，在学习过程中，周细胞 Panx1 通过介导活动依赖的毛细血管舒张、提升局部脑血流量，为认知功能的正常运行提供血流支撑。

神经血管单元中的关键分子调控靶点

综上，该研究将周细胞 Panx1 定位于神经血管调控的关键节点：Panx1 通道介导周细胞释放 ATP，激活嘌呤能受体并放大钙信号，以此调控周细胞收缩能力；神经元谷氨酸能信号可抑制该通路，使神经活动期毛细血管舒张、局部血流增加。

通过这一机制，周细胞膜上的单一通道蛋白，串联起神经元电活动、毛细血管血流调控与大脑认知行为表现。

参考文献

S. Mai-Morente, E. Isasi, A. Rafael, G. Budelli, S. Olivera-Bravo, N. Vitureira, V. Abudara. Pericyte Pannexin1 Controls Cerebral Capillary Diameter and Supports Memory Function. Nat. Commun. 2025, 16: 6128.

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