[IF 60.9]T细胞也会累？T细胞耗竭真相最新几篇CNS研究带你揭示！悄悄火起来的高分宠儿~

发布人：上海优宁维生物科技股份有限公司

发布日期:2026/6/5 11:03:54

CD8⁺ T 细胞，又叫做细胞毒性T细胞，可以直接识别并杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等异常细胞，同时分泌干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，增强抗感染与抗肿瘤免疫应答。

CD8⁺ T 细胞虽然是免疫标兵，但受到持续性的抗原刺激和攻击时，也会逐渐失去战斗力，进入耗竭的状态。T细胞耗竭是T细胞的重要功能状态，和T细胞机制，功能和耐药性研究息息相关，也是当前免疫治疗面临的巨大障碍之一。免疫系统和病原体相互对抗进入一个漫长的僵持状态时，T细胞会逐渐失去效应功能和增殖能力，即发生T细胞耗竭。

2024年，Annu Rev Immunol期刊发表题为 T Cell Exhaustion的综述，为T细胞耗竭研究掀起最强音，引起了极大的关注。这篇综述系统阐述了T 细胞耗竭的形成原因，关键特征，分化过程及关键的调控因子。T 细胞耗竭是一套受到高度调控的程序性过程，具有两面性。一方面可以维持适度的效应功能，避免免疫反应过度造成机体损伤，但同时也削弱了 T 细胞对持续感染和肿瘤的反应能力，限制免疫疗法的治疗效果。在研究中需要重视 CD8⁺T 细胞群体内部的异质性，且要对不同耗竭 T 细胞亚群进行精细化评估。

文章阐明了T细胞耗竭的核心特征：

1、效应功能受损、增殖能力下降

T细胞耗竭发生后，细胞的杀伤活性明显减弱，细胞因子（IL-2→TNFα→IFNγ）逐级丧失；对稳态细胞因子无增殖反应；子代细胞增殖能力明显减弱。

2、抑制性受体（IR）高表达

T细胞耗竭发生后，会持续高表达多种抑制性受体（PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM-3、TIGIT），这些受体和配体结合后，会进一步抑制T细胞的活化，限制T细胞的增殖和效应功能。

3、转录与表观遗传程序改变

T细胞耗竭发生后，耗竭相关基因（PDCD1、LAG3 等）上调，效应 / 记忆（TCF7、IFNG 等）相关基因下调和发生DNA甲基化沉默。

4、代谢改变

T细胞耗竭发生后，核心代谢缺陷，葡萄糖摄取 / 利用下降，线粒体质量与功能降低。

在急性感染情况下，活化的 CD8⁺ T 细胞可分化为记忆前体细胞（Mem pre）或短寿命效应细胞（SLEC）。短寿命效应细胞高表达 TBET、BLIMP1 和 KLRG1，低表达 IL7ra。

而在慢性感染条件下，T细胞进入一条独立的耗竭分化路线，整个过程是逐步，单向，不可逆的，核心是CD8⁺ T 细胞分化为耗竭 T 前体细胞（Tex pre）群体，其特征是表达 TCF1、EOMES 和 TOX。细胞持续受到抗原刺激后，进一步发育为耗竭 T 祖细胞（Tex prog）亚群，具备自我更新能力，并能产生中间耗竭细胞（Tex int）。中间耗竭细胞失去 TCF1 表达，最终分化为终末耗竭细胞（Tex term）—— 这类细胞细胞因子分泌能力极差，且高表达多种抑制性受体。

2025年10月，又一篇重要的综述出现。西湖大学医学院董晨院士团队在Nat Rev Immunol[IF:60.9]上发表Regulators of CD8+ T cell exhaustion，系统阐述了T细胞耗竭的调控机制。

T 细胞耗竭是机体在持续性抗原刺激下形成的一种适应性、特异性细胞命运，主要发生于慢性感染与肿瘤疾病中。该状态以效应功能进行性丧失、多种抑制性受体持续表达为典型特征。

T 细胞耗竭进程由 T 细胞受体介导的持续抗原刺激主导驱动，同时受共刺激分子、抑制性分子信号，以及细胞因子、代谢物、神经因子等微环境因素共同调控。这些胞外环境因子可通过关键的细胞内在调控因子，重塑 T 细胞的转录组、表观基因组与代谢模式，最终促使 T 细胞进入耗竭状态。

1、T 细胞耗竭的细胞外调控因子

· 抗原刺激：持续、高强度的 TCR 信号是驱动耗竭的核心，抗原亲和力越高、刺激越强，耗竭越快；低亲和力刺激更易维持干细胞样前体。

· 共刺激 / 共抑制分子：PD‑1、CTLA‑4、LAG‑3、TIM‑3、TIGIT 等抑制受体持续表达、协同抑制 T 细胞功能；CD28、4‑1BB、CD27 等共刺激信号则维持耗竭前体、促进效应分化。

· 细胞因子：TGF‑β 维持耗竭干细胞样前体；IL‑2 促进效应分化但过度会加速终末耗竭；IL‑21/IL‑10 增强效应并维持干性；I 型干扰素加速终末耗竭。

· 缺氧与代谢因素：缺氧、营养匮乏、乳酸、腺苷、脂肪酸等代谢压力，通过 HIF‑1α、线粒体损伤、表观重塑等，共同推动耗竭并削弱免疫治疗响应。

· 其他微环境因素：神经递质、机械应力、衰老相关信号、抑制性免疫细胞（Treg、MDSC）、抗原呈递细胞等，共同塑造耗竭微环境，调控前体维持与终末分化。

2、T 细胞耗竭的细胞内调控因子

· NFAT、NR4A、TOX 核心耗竭转录因子：持续 TCR 信号激活 NFAT，诱导 NR4A 和 TOX，三者协同驱动耗竭相关基因表达、抑制效应基因，锁定耗竭表观状态。

· TCF1–BCL6–BLIMP1 干性 / 分化轴：TCF1 与 BCL6 维持耗竭前体干性；BLIMP1 拮抗二者，推动效应样分化与终末耗竭。

· STAT 家族信号调控：STAT3 维持干性、增强效应功能；STAT5 促进效应分化、抑制干性，过度激活加速耗竭。

· 干性相关转录因子：FOXO1、ID3、BACH2、cMYB、E2A 等维持耗竭前体干细胞样特性。

· 效应 / 终末分化转录因子：T-bet、ID2、BATF、IRF4、BHLHE40 等推动效应样与终末耗竭分化。

· 表观调控因子：DNMT3A、TET2、ASXL1、LSD1、cBAF 促进终末耗竭；PBAF 维持耗竭前体干性。

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除了高分综述外，T细胞耗竭的研究进展也在近期连续受到了Nature和Cell杂志的重点关注。T细胞耗竭限制了免疫细胞疗法对实体瘤的治疗效果，更好的理解T细胞耗竭的机制，对于克服当前癌症免疫治疗的局限性至关重要。

2025年10月，俄亥俄州立大学李子海教授团队在 Nature 上发表了题为：Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion 的研究论文。该研究首次发现，大量错误折叠蛋白质堆积引发的非经典蛋白毒性应激反应（Proteotoxic Stress Response，PSR）是驱动 T 细胞耗竭和免疫逃逸的关键机制，耗竭 T 细胞具有一种独特的蛋白毒性应激应答，命名为耗竭 T 细胞特异性蛋白毒性应激应答（Tex-PSR），具有细胞内蛋白聚集体与应激颗粒大量累积、自噬主导的蛋白质分解代谢水平显著升高的三大特征。仅破坏细胞蛋白稳态，即可促使效应 T 细胞向耗竭 T 细胞转化。

这项研究证实Tex-PSR 既是 T 细胞耗竭的标志性特征，也是驱动 T 细胞耗竭发生发展的核心机制，为靶向调控蛋白稳态通路、优化肿瘤免疫治疗提供了全新研发方向。

2026年3月，瑞士洛桑大学路德维希癌症研究中心 Ping-Chih Ho 教授与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、徐颖茜副研究员团队合作，在Nature在线发表题为“Proteasome-guided haem signalling axis contributes to T cell exhaustion”，研究发现，耗竭型 CD8⁺T 细胞因体内去极化线粒体大量堆积，导致蛋白酶体活性上调；该变化会选择性降解线粒体蛋白，并通过血红素蛋白分解释放调控型血红素。

而增多的调控型血红素会破坏 BACH2 介导的转录调控过程，进而加剧 T 细胞耗竭、削弱其干细胞样特性。阻断调控型血红素的核内转运，可抑制 BACH2 降解，显著提升抗原特异性 T 细胞的抗肿瘤作用。本研究证实一条由线粒体完整性调控、受蛋白酶体主导的血红素信号通路，是调控 CD8⁺T 细胞耗竭的关键通路；为改善临床治疗疗效提出了全新治疗策略。

2026年4月，加利福尼亚大学Ananda W. Goldrath团队在Cell 在线发表题为“Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function”的研究论文，该研究发现，耗竭T细胞中E3泛素连接酶表达下调，导致错误蛋白质堆积，从而加速了T细胞的功能衰退。过表达泛素连接酶，能够显著提升 T 细胞在肿瘤微环境及慢性感染中的免疫功能。

持续上调泛素连接酶表达，可有效清除 TIL 内堆积的未折叠蛋白，在临床前模型中显著改善免疫治疗效果。该研究明确了蛋白稳态对肿瘤浸润淋巴细胞功能的核心调控作用，也为肿瘤免疫治疗的优化开辟了极具潜力的全新研究方向。