药物体外代谢模型——微粒体

1 药物代谢部位

药物的代谢部位主要分为肝脏代谢和肝外代谢。

1.1 药物在肝脏的代谢及其代谢酶

肝脏是药物的主要代谢器官，富含Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶，大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化，在体内首先在Ⅰ相代谢酶的作用下被氧化还原和水解，然后在Ⅱ相代谢酶的作用下与葡萄糖醛酸等内源性物质或经甲基化、乙酰化等，随尿液和粪便排出体外。肝脏中参与药物代谢的酶以P450酶最为重要，发挥主要的药物代谢功能。

​​​​​​​​​​​​​​1.2 药物在肝外代谢的主要部位及其代谢酶

药物肝外代谢的主要部位包括肠、肾、肺等。肠道中重要的药物代谢酶主要分布于上皮细胞，主要有CYP3A、葡萄糖醛酸转移酶、乙酰转移酶等。肾脏中药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质，Ⅱ相代谢在肾代谢中占据主要地位。肺中药物代谢酶主要有P450酶、水解酶、单胺氧化酶等，其中P450酶对吸入的化学物的转化方面发挥了重要作用。

2 药物体外代谢模型

2.1 药物体外代谢模型概述

药物代谢研究分为体内和体外研究。相较于体内代谢研究，体外代谢研究具有一定的优点，可以减少体内因素的干扰，直接观察药物与酶的相互作用过程，已成为药物研发的良好研究手段。药物体外代谢研究的主要模型包括基因重组酶、S9、胞质溶胶、微粒体、原代细胞等。由于肝脏是药物的主要代谢场所，肝细胞及其亚组分如肝微粒体、肝S9、肝细胞溶胶成为了药物代谢研究的主要模型。

2.2 主要的药物体外代谢模型—微粒体

2.2.1 主要应用的组织微粒体及种属

肝微粒体存在于内质网中，包含了主要的药物代谢酶，如CYP酶、黄素加单氧酶、羧基酯酶、葡萄糖醛酸转移酶等，负责了90%的药物代谢反应，是应用最为广泛的体外代谢模型。口服药物经过肠道进入体内，在肠道中可能发生代谢，从而影响药物的生物利用度，因此肠微粒体在口服制剂的药物代谢研究中也得到了广泛的应用。肺部代谢酶种类相对较少，活性较低，但对于局部应用的制剂或缓控释制剂，其在肺部停留时间较长，通常认为应当考察其在肺部的代谢情况，相关研究主要在肺微粒体或肺匀浆中展开。

人用化学药药物体外代谢研究用微粒体种属主要包括人、猴、狗、大鼠、小鼠、仓鼠等，兽用化学药微粒体种属主要使用药物使用种属的微粒体，如牛羊等。

2.2.2 微粒体在体外药物代谢中的主要应用

微粒体在体外药物代谢研究中主要应用包括种属差异研究、代谢稳定性研究、P450抑制研究、代谢表型研究，这些研究主要使用各种属多供体混合微粒体。遗传多态性研究则较多使用单供体微粒体。

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