上海交大霍小红/张万斌团队JACS：手性双噁唑啉配体的新应用

γ‑官能化伯醇广泛存在于天然产物与药物分子中，现有方法对伯醇的α‑、β‑官能化研究较多，但由于反应位点距离羟基较远，γ‑位固有反应活性低且立体化学控制难度大，其不对称合成仍面临很大挑战。近日，上海交大霍小红/张万斌团队发展了铱/手性胺/镍接力‑协同三元催化策略，以烯丙基伯醇为底物，经铱借氢氧化生成α,β‑不饱和醛，手性胺与手性镍协同催化发生立体决定的Michael加成，再经铱‑氢物种还原得到带有γ,δ‑相邻手性中心的γ‑官能化伯醇；通过调换手性胺与手性双噁唑啉型镍催化剂的构型，可以获取全部4种立体异构体，最高产率94%，非对映选择性>20:1，对映选择性>99%，该体系可快速还原不稳定的Michael加成中间体，抑制逆‑Michael反应，保障高非对映选择性，动力学同位素实验证实烯丙基伯醇的借氢氧化是决速步，底物适用范围广，还可开展克级制备与多类衍生转化。

条件筛选

底物拓展（一）

底物拓展（二）

四种立体异构体的发散合成

反应可能的机理

该反应中使用的手性双噁唑啉配体具有以下亮点：

1.      优异的非对映选择性控制能力

带有3,5‑二甲基苄基侧链的双恶唑啉配体M3，能够提供合适的空间位阻，有效屏蔽烯醇盐的其中一个反应面，实现>20:1的高非对映选择性；对比实验表明，侧链位阻更小（M1、M2）或者位阻更大（M4、M5）的同系列双恶唑啉配体，均会导致dr明显下降。

2.      协同催化，独立调控一个手性中心构型

在Ir/手性胺/Ni三元接力‑协同催化体系中，双恶唑啉配位的Ni作为手性Lewis酸，专一活化2‑酰基咪唑亲核底物，与手性胺催化剂（活化烯醛亲电底物）分工协作，分别控制两个新生手性中心的立体化学，二者互不干扰。

3.      立体发散合成的关键模块

通过切换该双恶唑啉配体的手性构型，同时搭配改变手性胺的构型，可精准切换亲核体的进攻面，能够一次性获取γ,δ‑相邻手性中心的全部四种立体异构体，是实现完整立体发散合成不可或缺的配体组件。

4.      兼容性好，普适性强

该双恶唑啉‑镍催化组合可以适配多种取代的2‑酰基咪唑底物，包括芳基、杂环、脂肪酸衍生、复杂天然产物骨架衍生的亲核试剂，在不同底物下依然维持很高的对映选择性（>99% ee）。

5.      适配接力‑协同的特殊反应环境

可以和体系内的铱借氢催化剂、手性有机胺、布朗斯特酸共存，不破坏借氢氧化‑Michael加成‑还原的串联流程；不会干扰不稳定Michael中间体的快速还原过程，配合体系抑制逆‑Michael副反应，保证反应整体立体选择性。