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发布人：上海陶术生物科技有限公司
发布日期:2026/10/27 13:05:16
Ponatinib (T2372)，CAS: 943319-70-8 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够以高效力同时抑制多条肿瘤与基质相关信号通路。生化水平上，Ponatinib 对 Abl 的抑制最为强劲（IC50 ≈ 0.37 nM），并抑制 PDGFRα（1.1 nM）、VEGFR2（1.5 nM）、FGFR1（2.2 nM）及 Src 家族激酶（如 Src，5.4 nM），因此覆盖 Bcr-Abl、FGFR、VEGFR、PDGFR、Src 与 c-Kit 等通路。在 Bcr-Abl 驱动体系中，Abl 活性维持 CRKL、STAT5、RAS–RAF–MEK–ERK 与 PI3K–AKT 等级联信号的持续活化；Ponatinib 直接抑制 Abl 催化位点，阻断 Bcr-Abl 自磷酸化及底物磷酸化，从而迅速压制与慢性粒细胞性白血病模型相关的生长与存活信号[1]。其对多种 Bcr-Abl 变体保持活性这一特征，使其成为研究高效 Abl 封堵与耐药网络重编程的关键工具[1,2]。
在 Bcr-Abl 之外，Ponatinib 通过抑制受体酪氨酸激酶协调调控肿瘤—微环境串扰：在 VEGFR2、FGFR1 依赖环境中，Ponatinib 抑制受体磷酸化及 FRS2–GRB2–SOS→ERK 与 PI3K–AKT→mTOR 级联，用于实验性压低血管生成与成纤维生长因子驱动程序；在 PDGFRα 阳性间质或肿瘤细胞中，可削弱与增殖和基质重塑相关的 PI3K/ERK 输出；同时抑制 Src 家族激酶影响黏附斑与细胞骨架信号（如 FAK、paxillin），支持迁移、黏附与侵袭研究；对 c-Kit 的活性则有助于解析对干细胞因子响应的造血与间质信号模块。综上，Ponatinib 可一剂多靶地下调多条会聚性酪氨酸激酶通路，用于梳理信号层级与冗余。
Ponatinib 具备口服活性，适合在需要持续全身暴露的体内研究中模拟强力激酶通路抑制。在白血病前临床体系中，常用于界定 Bcr-Abl 依赖性、评估高强度 Abl 封堵下的代偿信号[1,2]。由于多个被抑制激酶会会聚至 ERK、AKT、STAT 等节点，Ponatinib 亦适用于与 MEK、PI3K/mTOR 或 STAT 抑制剂的联用实验，以剖析合成脆弱性；研究者还利用其区分肿瘤内在 Bcr-Abl 依赖与 VEGFR/PDGFR 介导的外源支持，并将磷蛋白组变化与增殖抑制、凋亡易化及自噬通量变化等表型对应。Ponatinib 在细胞与移植瘤模型中常被用作高效力工具化合物，用于绘制剂量—反应关系、校准生物标志物（如 pCRKL、pERK、pAKT），并评估多靶点封堵对信号网络拓扑的影响[1,2]。
▲ 通过HTS2药物筛选平台鉴定Ponatinib为CXCL1和CXCL2的下调剂，并在MDA-MB-231、4T1乳腺癌细胞及MC38结肠癌细胞中经RT-qPCR验证其浓度依赖性下调CXCL1/CXCL2 mRNA表达，ELISA进一步证实其下调4T1细胞上清中CXCL1/CXCL2蛋白水平，且在4T1及MC38荷瘤小鼠模型中Ponatinib可显著抑制肿瘤生长，从而证实Ponatinib可通过抑制CXCL1/CXCL2表达发挥抗肿瘤作用。
Ponatinib (T2372) 在筛选中被确定为CXCL1与CXCL2表达的拮抗剂，并在多种癌细胞系中一致下调二者的mRNA与蛋白水平。机制上，Ponatinib 通过破坏p38α诱导的STAT1磷酸化而抑制CXCL1与CXCL2的表达；免疫印迹显示其显著降低磷酸化p38，转录组学分析提示与MAPK信号通路的下调相关。研究进一步指出，Ponatinib 可能直接结合p38α并抑制其磷酸化与激酶活性，从而降低STAT1磷酸化并下调CXCL1/CXCL2的表达。在体内，Ponatinib 展现显著抗肿瘤活性：于4T1乳腺模型中，肿瘤体积与重量分别抑制66.2%与73.3%；在MC38结肠模型中同样显著抑制生长；于T细胞缺失的裸鼠中，4T1肿瘤体积与重量分别抑制52.0%与69.0%。在免疫微环境层面，Ponatinib 明显提高肿瘤内CD3+ T细胞浸润，并富集CD4+与CD8+ T细胞，同时显著增加肿瘤内NK细胞比例；在携瘤的野生型与裸鼠脾脏中，NK细胞亦明显升高。与此一致，Ponatinib 抑制MDSC进入肿瘤微环境；当肿瘤内MDSC升高时，其抗肿瘤效应显著减弱，提示降低免疫抑制性MDSC是其效应所必需。进一步地，Ponatinib 与抗PD-L1联合可增强对三阴性乳腺癌的效能。[3]
▲ Ponatinib处理显著抑制了骨髓、脐带及脂肪来源的间质基质细胞在HPL培养条件下的增殖，表现为细胞指数下降和倍增时间延长。
Ponatinib (T2372) 在本研究中作为VEGFR/FGFR抑制剂被用于阻断相应的酪氨酸激酶受体通路。研究者在一组通路特异性抑制剂的应用下指出，当使用sunitinib、Ponatinib和gefitinib阻断这些酪氨酸激酶受体通路时，基质细胞的增殖显著降低。为保持抑制剂处理条件一致，研究在以人血小板裂解液（HPL）为基础的培养基中对每种酪氨酸激酶受体抑制剂均加入1 µM。为评估对细胞增殖的影响，实验将各抑制剂处理后的生长动力学与仅含HPL的培养基以及DMSO处理的基质细胞进行比较。在这一实验框架下，Ponatinib通过抑制VEGFR/FGFR通路，与HPL培养条件下基质细胞增殖的显著下降相联系，并给出了在实验设置中用于产生该效应的具体用量。[4]
▲ Ponatinib在斑马鱼胚胎中引起严重的心包水肿、背主动脉和主后静脉收缩、肠下静脉形成受阻以及循环消失，表现出最显著的心血管毒性。
Ponatinib (T2372) 在斑马鱼胚胎中被用于评估心血管影响。结果显示，在已获批用于CML的一组TKIs中，Ponatinib 被判定为毒性最强，并在该体内模型中诱发严重的心血管缺陷。表型实验进一步指出，在2至4 dpf处理条件下，3 µM 的 Ponatinib 可诱发脑部血栓。此外，对比测试表明，Ponatinib 与 HQP1351 在斑马鱼中产生相似的心血管毒性。基于药理干预的挽救实验发现，血管紧张素受体拮抗剂对 Ponatinib 相关的血管异常具有显著缓解作用：valsartan 与 azilsartan 能够挽救 Ponatinib 所致的背主动脉狭窄；并且在共处理条件下，azilsartan（30 µM）或 valsartan（30 µM）可完全挽救由 Ponatinib（3 µM）引发的脑部血栓。与此一致，证据表明血管紧张素受体拮抗剂（如 azilsartan 与 valsartan）能够降低 Ponatinib 所致的心血管毒性。这些结果共同表明，Ponatinib 在斑马鱼胚胎中呈现显著的心血管毒性，包括背主动脉狭窄与脑部血栓，并且 azilsartan 与 valsartan 能有效逆转上述由 Ponatinib 诱发的血管异常。[5]
Ponatinib 作为一种高效多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过直接阻断Abl激酶催化位点及抑制PDGFRα、VEGFR2、FGFR1、Src家族激酶和c-Kit等受体酪氨酸激酶，抑制诸如CRKL、STAT5、RAS–RAF–MEK–ERK及PI3K–AKT等关键肿瘤与间质信号通路，有效下调癌细胞的存活与增殖信号。
文献结果表明，Ponatinib 能通过抑制p38α-STAT1通路降低肿瘤相关趋化因子CXCL1/CXCL2表达，显著抑制肿瘤生长并增强肿瘤内CD3+ T细胞及NK细胞浸润，同时减少免疫抑制性MDSCs。此外，Ponatinib 阻断VEGFR/FGFR通路，降低基质细胞增殖；其在斑马鱼模型中诱发的心血管毒性（脑血栓和背主动脉狭窄）可被血管紧张素受体拮抗剂（valsartan与azilsartan）有效逆转。
未来研究应重点探索Ponatinib与免疫检查点抑制剂及通路特异性药物的联合应用，进一步挖掘合成脆弱性，优化心血管毒性的缓解策略，并深化其在肿瘤-间质串扰及激酶依赖机制中的作用机理。
Q1: Ponatinib 在癌症模型中的主要作用机制是什么？
A1: Ponatinib 通过直接阻断Abl激酶催化位点，并抑制PDGFRα、VEGFR2、FGFR1、Src家族激酶及c-Kit等多靶点受体酪氨酸激酶，抑制CRKL、STAT5、RAS–RAF–MEK–ERK及PI3K–AKT等关键肿瘤信号通路，从而降低癌细胞的增殖和存活。
Q2: 研究中Ponatinib如何影响肿瘤免疫微环境？
A2: Ponatinib 通过破坏p38α诱导的STAT1磷酸化，抑制CXCL1和CXCL2表达，减少免疫抑制性髓系抑制细胞（MDSC）进入肿瘤微环境，同时显著增加肿瘤内CD3+ T细胞、CD4+和CD8+亚群及NK细胞，增强抗肿瘤免疫反应。
Q3: Ponatinib 相关的心血管毒性有哪些，以及如何缓解？
A3: Ponatinib 在斑马鱼胚胎中诱发严重心血管毒性，包括脑部血栓和背主动脉狭窄。这些血管异常可通过血管紧张素受体拮抗剂valsartan和azilsartan有效逆转。
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