微反应器助力 α-硫辛酸连续流合成：工艺强化，效率跃升

在医药、营养健康领域，α-硫辛酸（ALA，也叫硫辛酸）是一款明星活性物质。它兼具水相、脂相双溶解性，既是人体内重要的辅酶，也是强效抗氧化剂，能够清除自由基、再生维 C、维 E 等内源抗氧化物质，在糖尿病并发症干预、神经退行性疾病防护、护肤美容等方向都具备极高应用价值。

传统釜式间歇工艺制备 α-硫辛酸存在痛点明显：多步反应流程繁琐、反应周期长达数小时甚至十几小时、副产物多、纯化难度大、批次之间产品质量波动大，制约了工业化生产的经济效益。来自印度 CSIR-IICT 研究所的科研团队，利用微反应器连续流化学技术完成 α-硫辛酸的多步连续合成，结合 CFD 流体仿真优化反应器结构，实现 71.4% 产物收率，产物选择性＞99%，为硫辛酸绿色高效制造提供全新方案，相关成果发表于《Sādhanå》期刊。

一、连续流化学：医药合成的工艺强化利器

连续流（流动化学）属于典型的过程强化技术。微反应器凭借极高比表面积，传热、传质能力远优于传统反应釜。反应物料精准控制停留时间，几乎不存在返混，杂质生成量显著降低，还可以规避间歇反应的批次差异问题，兼顾反应安全性与放大潜力，非常适合复杂药物活性分子（API）的多步合成。

实验室小试反应放大到工业生产一直是化工行业一大难题，而流动化学可以很好弥合小试和工业化鸿沟。反应器内部混合效果直接决定反应结果，计算流体动力学（CFD）仿真，能够可视化反应器内部流速、压力、停留时间分布，指导反应器结构迭代优化，减少大量试错实验，降低研发成本。

α-硫辛酸分子含有 1,2-二硫戊环与羧酸基团。传统间歇合成以 6,8-二氯辛酸乙酯（DCOA）为原料，硫化试剂进行环合，易生成多硫取代副产物，这些副产物理化性质和目标产物接近，分离提纯成本居高不下。过往文献报道间歇工艺理论收率大多集中在 48%-70% 区间，并且反应耗时久。本研究目标就是将间歇工艺改造为连续流工艺，缩短反应时间、减少后处理负担、提升收率与选择性。

二、实验方案：间歇基准与微流连续流程对比

2.1 间歇釜式对照工艺

原料为 6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、硫化钠、亚硫酸钠，以正丙醇-水作为混合溶剂；82-84℃回流条件下完成环合，再加入亚硫酸钠体系反应；经过萃取、调酸、碱水解、再次酸化、重结晶得到 α-硫辛酸。整套流程操作步骤多，关键反应步骤需要 300-360 分钟，耗时很长。

2.2 微反应器连续流合成流程

整套连续实验装置如下图所示：

图：α-硫辛酸微反应器连续合成工艺流程图

1. 第一步环合反应：6,8-二氯辛酸乙酯正丙醇溶液，和预先溶解过滤后的硫磺-硫化钠料液，两台 HPLC 泵等流量输送，经过 T 型混合器进入第一台微通道反应器，水浴控温 82℃，背压阀 20psi 维持系统压力，得到中间体 R1（浅棕色）。

2. 第二步转化反应：中间体 R1 与亚硫酸钠水溶液在第二个 T-混合器混合，送入第二台微反应器，72℃反应，得到中间体 R2（深黄色）。

以上两步核心反应实现连续流动；水解步骤仍采用间歇釜完成。

1. 后处理纯化：中间体 R2 降温，环己烷-水萃取，盐酸调 pH 至 1-2；有机相分离后氢氧化钠回流皂化水解；再次酸化，乙酸乙酯-环己烷混合溶剂萃取，无水硫酸钠除水，旋蒸浓缩，结晶得到 α-硫辛酸，产物熔点 61℃。

产物使用 TLC、HPLC、LC-MS、NMR 完成定性定量表征。HPLC 检测条件：CSH C18 反相色谱柱，乙腈-0.1% 甲酸水（55:45），流速 1mL/min，紫外 210nm，目标产物保留时间 3.24 min，杂质峰面积占比小于 2%，产物纯度很高。

三、关键工艺参数对收率的影响

科研团队系统考察停留时间、溶剂配比、硫磺投料摩尔比、反应器几何结构四大关键因素。

1. 停留时间

间歇工艺中 DCOA 转化到中间体 R2 需要 300-360 分钟；连续流工艺大幅压缩反应时长。

· 单台反应器停留时间 4 min：收率仅 59.6%，转化不完全；

· 最优停留时间 10 min（每段反应器）：获得最高收率；

· 停留时间拉长至 20 min：产物收率反而下降至 50%，长时间受热引发副反应生成杂质。

两段反应器合计总停留仅 20 min 完成核心转化，后续水解间歇步骤也缩短到 120-150 min，远优于传统文献数小时乃至十几小时水解工艺。

2. 溶剂体系

底物 6,8-二氯辛酸乙酯易溶于正丙醇，硫化钠、亚硫酸钠易溶于水，硫磺高温下才具备一定水溶性。 水 / 正丙醇溶剂比例直接决定物料溶解效果，也会造成管路堵塞风险。实验确定水：正丙醇 = 2:1（体积比），既保证无机盐充分溶解，硫磺也可以较好溶解，物料输送顺畅，DCOA 转化率达到最优水平。

3. 硫磺投料摩尔比

硫化钠与硫磺反应生成多硫化钠（Na₂Sₓ），x 的数值决定产物：x=2 得到目标 α-硫辛酸；x=1、x=3 则生成难分离的环状多硫副产物。 以 DCOA 为限制底物：

· 硫磺 1.5 当量，收率有限；

· 提升硫磺至2.24 当量过量投料，可以抑制副产物，显著提升产物收率。该规律先在间歇釜确认，再迁移至连续流系统。

4. 反应器几何结构：增设扩张-收缩混合元件

简单直管微通道依靠 T 接头混合，层流条件下混合效率有限。研究在 T 混合器后端串联扩张段（enhancer）+ 收缩段（reducer）结构：

图：(a) 普通直管通道；(b) 带扩张增强元件的改性管式反应器

流体流经截面突变位置，动量发生改变强化混合效果。普通直管构型收率仅 54.8%；相同条件下改性几何结构反应器，收率提升至 72%，提升幅度超过 15 个百分点，证明反应器几何构型、流体混合质量，对多硫环合反应至关重要。

四、CFD 仿真解析反应器内部流体行为

团队使用 STAR-CCM + 软件搭建三维 CFD 仿真模型，分别对普通直管、带扩张元件改性反应器开展数值模拟，多组分液相层流模拟（Re=4.31）。

1. 模型验证：把仿真压降结果和哈根-泊肃叶理论公式对比，误差 6-10%，模型可信；完成网格无关性验证，选取中等网格开展后续计算。

2. 速度场、压力场：改性反应器流体经过扩张-收缩单元，系统整体压力相比直管提升约 30%，流体动量改变强化混合。

3. 停留时间分布 RTD：RTD 是评判流动状态（平推流 / 轴向返混）的核心指标。 改性反应器的佩克莱数 Pe 降低，离散数 De 上升，轴向分散程度发生改变；RTD 曲线变化证明扩张-收缩元件扰动流体，强化层流下的混合，解释实验收率提升背后流体机理。

图：普通直管与改性反应器停留时间分布 RTD 对比

五、总结与未来展望

这项研究实现 α-硫辛酸两步关键反应微反应器连续流合成，选择性＞99%，理论收率 71.4%，核心反应时间从间歇的 5-6 小时压缩至 20 分钟。研究证实：溶剂配比、硫磺投料当量、停留时间、反应器几何结构共同决定最终合成结果；CFD 仿真有效指导微反应器结构开发。