漆黄素（非瑟酮）治疗阿尔茨海默病

这项新研究于2020年7月21日在线发表在《氧化还原生物学》(Redox Biology)杂志上，研究揭示了CMS121通过改变脑细胞代谢脂质的方式发挥作用。

Salk Professor David Schubert实验室的资深研究员Pamela Maher说：“这是一项比我们之前的研究更严格的研究，来测试这种化合物在治疗方面的效果如何, 基于这项研究的成功，我们现在已经开始进行临床试验。”

在过去的几十年中，Maher研究了一种在水果和蔬菜中发现的名为漆黄素（ 别名：非瑟酮 英文：fisetin）的多酚类黄酮醇如何改善记忆力，甚至可以预防小鼠的阿尔茨海默病。最近，研究小组合成了漆黄素的不同变体，发现一种叫做CMS121的变体在改善动物记忆力和减缓脑细胞退化方面特别有效。

在这项新研究中，Maher及其同事测试了CMS121对发展为阿尔茨海默病的小鼠的作用。Maher小组在小鼠9个月大（相当于人的中年）时开始给一部分小鼠每天服用CMS121，并且在小鼠已经开始出现学习和记忆问题之后。研究人员说，实验室治疗的时机类似于因认知问题而就医的患者。

使用CMS121三个月后，也就是小鼠12个月大时，接受治疗和未经治疗的小鼠接受了一系列记忆和行为测试。在两种试验中，接受药物治疗的类似阿尔茨海默病的小鼠表现与健康对照小鼠一样好，而未接受药物治疗的小鼠表现则较差。

为了更好地了解CMS121的影响，研究小组比较了三组小鼠大脑中不同分子的水平。他们发现，在脂质(在全身细胞中起关键作用的脂肪分子)的水平上，患有这种疾病的小鼠与健康小鼠和接受CMS121治疗的小鼠有一些不同。研究人员特别指出了脂质过氧化物的区别，脂质降解会产生自由基分子，进而导致细胞损伤。阿尔茨海默病小鼠的脂质过氧化水平高于健康小鼠或接受CMS121治疗的小鼠。

“这不仅证实了阿尔茨海默病患者的脂质过氧化作用发生了改变，而且这种药物实际上正在使这些改变正常化，”索尔克博士后研究员Gamze Ates说，她是新论文的作者。

研究人员继续表明，CMS121降低了一种叫做脂肪酸合酶(fatty acid synthetase ,FASN)的产脂分子的水平，进而又降低了脂质过氧化的水平。当研究小组分析死于阿尔茨海默病的人类患者的大脑样本中FASN的水平时，他们发现这些患者的FASN蛋白含量比那些认知健康的老年人的FASN蛋白含量更高，这表明FASN可能是治疗阿尔茨海默病的药物靶点。

在研究小组进行临床试验的同时，他们希望其他研究人员能够探索针对FASN和脂质过氧化作用的其他化合物，这些化合物可以治疗阿尔茨海默病。

“现在，该领域一直在努力寻找靶点，” Maher说，“因此，像这样不偏不倚地确定一个新靶点真的很令人兴奋，并打开了很多扇门。”

参与这项研究的其他研究人员还有Salk的Joshua Goldberg和Antonio Currais。这项工作得到了Shiley基金会，美国国立卫生研究院（NIH），Edward N.和Della Thome纪念基金会以及加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的Shiley-Marcos阿尔茨海默病研究中心的资助。

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