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ROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体）是一种异双功能的小分子化合物，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的 E3 泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。

Solarbio新增了数种新型、热门的PROTAC小分子化合物，下面就让我们一起了解一下吧~

 

PROTAC概述

 

PROTAC的概念最早是在2001年由Crews等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。PROTAC介导的蛋白降解是UPS依赖的，PROTAC可以同时结合POI和E3 Ub连接酶复合物，通过UPS导致POI的泛素化和降解。其大致过程如下：PROTAC分子结合靶蛋白（POI）和E3连接酶，形成三元复合物。在形成E3-protac-poi三元复合物后，E3连接酶诱导泛素化和随后的靶蛋白蛋白酶体降解(图1)。

 

Fig. 1 E2, Ub-conjugating enzyme; E3, E3 ligase/substrate adaptor protein.

Nalawansha DA, Crews CM. Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.

 

 

 

 

 

PROTAC Linker

 

一般的，根据Linker构成的不同，可分为烷基链和PEG链，也有文献使用刚性更强的炔基双哌D环、含氮原子的螺环或桥环等作为Linker，以限制PROTAC分子的柔性和自由度。已有的文献报道表明，Linker的长短也会影响PROTAC的降解活性，常用的Linker长度一般在4~15个碳原子（或杂原子）。根据作用靶点的不同，Linker的长短对降解活性的影响也不同。此外，Click chemistry由于反应条件较温和、效率较高，常常被应用到PROTAC分子的Linker当中，用于连接两端的分子。

 

PROTAC优势

 

 

1. 可靶向“不可成药”靶点

 

传统的小分子和抗体的作用模式需要抑制剂或单抗具备较高的浓度才能够占据靶点的活性位点，阻断下游信号通路的转导。而PROTAC不需作用于蛋白的活性位点以抑制其活性，只需与靶蛋白有一定的结合率就可以介导致靶蛋白被降解，所以有可能作用于一些传统意义上的不可成药的靶点。

 

 

2. 作用范围更广、活性更高

PROTAC分子有催化降解功能。与每一个小分子抑制剂只能作用一个蛋白分子不同，一个PROTAC分子可以降解很多个蛋白分子，所以很低的剂量就可以有很好的药效。而且只要细胞内还存有少量的PROTAC分子，药效就可以得以保持。

 

3. 克服药物的耐药性

因为PROTAC通过降解目标蛋白起作用，当小分子的耐药性是因为细胞合成了更多的靶蛋白引起的情况下，PROTAC可以克服此类小分子药物耐药性的问题。

 

 

 

 

 

部分产品

 

 

1、(+)-Biotin-ONP（Cat:IB5790）

 

是一种PROTAC linker，属于alkyl chain类，可用于合成PROTAC分子。

 

2、9-Decyn-1-ol（Cat:ID3810）

是一种PROTAC linker，属于alkyl/ether类，可用于合成PROTAC分子。如9-Decyn-1-ol将GDC-0068和Lenalidomide偶联可合成INY-03-041。

 

 

 

3、Diethylene glycol bis(p-toluenesulfonate)（Cat:ID4540）

是一种PROTAC linker，属于PEG类，可用于合成PROTAC分子。

 

 

 

4、A1874（Cat:IA5970 ）

A1874是一种BRD4降解蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)。在原发性结肠癌细胞和已建立的HCT116细胞中，A1874有效地抑制细胞活力、增殖、细胞周期进展以及细胞迁移和侵袭。此外，A1874诱导结肠癌细胞中BRD4蛋白的降解和brd依赖基因(c-Myc、Bcl-2和cyclin D1)的下调。

 

 

 

5、5-Ethynyl-2'-deoxyuridine（Cat:IE2300）

EdU是一种基于烷基链的PROTAC linker，可用于PROTAC的合成。还是一种胸腺嘧啶核苷类似物，在细胞增殖时能够插入正在复制的 DNA 分子中，随后EdU与荧光叠氮化物在铜催化下产生的[3 + 2]环加成反应，可被用于开发为检测DNA合成的方法。

 

 

 

 

 

关于我们

 

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