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 阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种致死的神经退行性疾病，患者往往在中晚期才能被确诊，此时海马体和大脑皮层的神经元大量凋亡，治疗效果甚微。早期诊断药物的匮乏，是不能及时阻断疾病进程的关键。

    β-淀粉样蛋白寡聚体（AβOs）神经毒性强，在记忆缺陷症状出现的15年前，已经开始破坏神经元。仑卡奈单抗（lecanemab）结合Aβ寡聚体，降低AD患者认知功能衰退，在2023年被FDA完全批准上市。AβOs被证实是疾病早期的有效生物标志物，然而，蛋白寡聚体瞬时性和多样性的特征，使其作为靶点研发药物存在极大挑战。

    由中国药科大学李玉艳教授和美国哈佛大学医学院/麻省总医院冉崇昭教授组成的科研团队以AβOs为靶点，迭代设计了一系列近红外荧光探针，其中37实现了AD转基因小鼠的早期诊断（图1）。

图1. 靶向AβOs的探针设计策略及其在AD早期诊断中的应用

    作者以AβOs的构成单元Aβ三聚体为模板 (PDB ID: 4NTR)，对分子结构进行了三轮迭代优化。首先，调整P1和P2区域的取代基，筛选到AβOs高选择性的探针18。接着，优化R3取代基，探针20的血浆稳定性提高到65%。最后，增加共轭双键，探针37的发射波长达到750 nm。

    接着进行的体外实验表明，探针37与AβOs结合力好（Kd = 38.26 nM），血浆稳定性高（90%），并易于透过BBB。同时，斯托克斯位移大（200 nm），量子产率高（Φ=0.24）。采用AD小鼠大脑切片，37清晰检测到AβOs分布在ThS标记的聚合物四周。

图2. 靶向AβOs的近红外荧光小分子探针结构迭代设计与体外活性

    体内研究表明，在4个月大的APP/PS1转基因小鼠大脑中，探针37的近红外荧光强度比同龄WT小鼠高30%。随后的脑切片免疫荧光实验证实，探针37结合于海马区的AβOs。

图3. 探针37的大脑成像实验

    综上所述，作者总结了靶向AβOs的近红外荧光探针构效关系，实现了对AD小鼠的早期检测，有希望研发出一种早期AD患者的诊断药，并且为靶向蛋白寡聚体药物提供了一种新的研究策略。

    该成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，中国药科大学的硕士研究生刘冰和李小芳为文章的第一作者，李玉艳教授和冉崇昭教授为共同通讯作者。

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