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1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇类手性配体的应用

1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇类手性配体，作为O,N,O-型三齿配体，可形成结构多样、性质特殊的功能配合物，在化学以及材料等领域都具有广泛的研究前景。多年来，对这类化合物的研究一直是生物医药及有机化学等领域的热点。本文仅以以下几个例子说明这类配体在不对称反应中的应用。

1、氮杂环丙烷的对映选择性开环反应

哈佛大学Jacobsen教授于1999年报道了一种Cr(III)-三齿席夫碱配合物催化的meso-氮杂环丙烷对映选择性开环的方法（图1）。经过一系列的条件筛选，(1S,2R)-1-(3-二苯基甲基硅基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇/Cr(III)配合物被确定为最佳催化剂，可高效地催化TMSN₃参与的meso-氮杂环丙烷开环反应，均能以优秀的收率和对映选择性获得叠氮-N-2,4-二硝基苄基氨基产物。该产物经过还原可以获得C2对称的1,2-二胺，这一方法为合成手性二胺类手性助剂及配体提供了一条有效的途径。相关成果发表在Org. Lett. 1999, 1, 1611-1613 上。

图1

2、不对称杂Diels–Alder反应

四川大学冯小明院士于2005年报道了(1S,2R)-1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)/Ti(OiPr)₄催化的醛与布拉萨德氏二烯的不对称杂Diels–Alder反应，该反应以48%的收率、47%的对映选择性获得相应的环加成产物。经过一系列三齿席夫碱配体的筛选后，作者发现二苯基取代的席夫碱配体L13具有更好的催化性能，能以高达99%的对映选择性获得一系列二氢吡喃酮衍生物（图2、Eur. J. Org. Chem. 2005, 3542–3552）。2008年，杜伦大学Whiting教授对过渡金属催化的酰亚硝基衍生物原位Diels–Alder反应进行了系统的机理研究。邻亚硝基甲苯与环己烯在钌/(1S,2R)-1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇络合物的催化下发生杂Diels–Alder反应，该反应为二级动力学反应k=2.2×10^-3s^-1M^-1(图3、Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 869-882)。

图2

图3

3、硝基烯烃与吲哚衍生物的不对称Friedel-Crafts烷基化反应

Bhanage团队于2015年报道了一种手性Zn(II)-席夫碱络合物催化的硝基烯烃与吲哚衍生物的不对称Friedel-Crafts烷基化反应。在室温下(1S,2R)-1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇和Zn(OTf)₂先混合搅拌10分钟，再加入吡啶搅拌30分钟，即可制备手性Zn(II)/茚醇配合物（图4）。该配合物在lex = 471 nm处甲苯溶剂中表现出最强的荧光强度。作者对硝基烯烃与吲哚衍生物的不对称Friedel-Crafts烷基化反应进行了一系列条件筛选，最优反应条件为：吲哚（0.5 mmol）、反式-b-硝基烯烃苯乙烯（0.6 mmol）、1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇（0.05 mmol）、Zn(OTf)₂（0.05 mmol）、吡啶（0.15 mmol）、-15^oC下反应40小时。在最优反应条件下，一系列吲哚和取代的苯乙烯能以85-94%的收率、69-78%的对映选择性转化为相应的Friedel-Crafts烷基化产物（图5）。相关成果发表在Catal. Sci. Technol. 2015, 5, 1514-1520上。

图4

图5

4、丙交酯的开环聚合反应

2007年韩国Kim和Do团队通过改变溶剂，实现了含手性三齿席夫碱配体的三氯化钛和二氯化钛配合物的合成，这些配体衍生自(1R,2S)-(1)-1-氨基茚醇（图6）。单晶X射线分析表明，氯钛配合物是八面体结构，席夫碱占据经向位置。尽管氯钛配合物缺乏典型的引发基团，如醇盐或酰胺，但它们是L-丙交酯（L-LA）开环聚合反应的有效催化剂，分子量与[L-LA]/[Ti]比值有线性关系，表现出非常窄的多分散性指数。相关成果发表在Inorg. Chem. 2007, 46, 7701-7703上。

图6

5、叔丁基二硫化物的不对称氧化反应

早在1998年加利福尼亚大学Ellman教授报道了第一例叔丁基二硫化物的不对称氧化反应，在0.25mol%的VO(acac)₂和0.26mol%的手性席夫碱配体6a的催化下，使用双氧水作为氧化剂，叔丁基二硫化物能以较好的对映选择获得叔丁基硫代亚磺酸叔丁酯（图7）。当使用茚醇衍生的手性席夫碱配体6r时，该反应能以81%的收率、58%的对映选择性获得相应产物。产物硫代亚磺酸叔丁酯通过巯基叔丁酯的立体选择性亲核置换，可作为手性叔丁亚砜基化合物的优良前体。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8011-8019上。最近武汉科技大学叶龙教授利用相似的催化体系VO(acac)₂/手性席夫碱配体L，实现了苯硫酚前手性中间体的不对称氧化，获得相应的手性亚砜化合物，手性亚砜化合物经历闭环反应形成具有立体选择性的七元环结构，最终合成药物马拉利西巴特(图8)。相关成果发表在J. Org. Chem. 2024, 89, 14510-14514上。

图7

图8

6、醛的不对称加成反应

宾夕法尼亚大学Walsh团队通过氨基醇和醛的缩合反应了一系列三齿手性席夫碱配体。作者将这些配体应用于醛的不对称三甲基硅烷腈化反应的研究，其中(1S,2R)-1-(3-叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇表现出较好的活性和立体选择性（图9）。对茴香醛在配体1b的催化下发生不对称腈化反应，并以高达95%的对映选择性获得相应的加成产物。作者指出在这一反应中，金属中心周围的空间拥挤立体效应对于形成具有活性的不对称催化剂中心是十分重要的。相关成果发表在Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 149-154上。

图9

7、肉桂醇及其类似物的不对称溴氯化反应

杭州师范大学徐利文教授于2016年报道了O,N,O-型三齿配体促进的不对称溴氯化反应（图10）。当使用1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇作为手性配体时，该反应能以58%的收率、60%的对映选择性获得相应二卤化产物。二苯基取代的席夫碱配体在这一反应中表现出更为优异的立体选择性和化学选择性，在最优反应条件下芳基烯丙基醇与NBS、ClTi(OiPr)₃发生溴氯化反应，能以高达93%的对映选择性、50:1的化学选择性获得一系列含有两个相邻卤素立体中心的芳香溴氯醇衍生物。为了进一步探索反应机理，作者进行了非线性效应研究。实验结果表明存在正的非线性效应，这表明可能存在二聚体或更高的寡聚体物种。但是由于钛催化的不对称反应的复杂性，反应过程中可能会存在多种形式的催化剂相互交换。同时，作者也表明该反应的区域选择性是底物控制的，中间体溴物种的苄基性质导致底物具有强烈的电子偏好，有利于氯在苄位进攻，使得氯原子加成到离醇更远的位点。相关成果发表在Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 7927–7932上。

图10

综上所述，1-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲胺)-2-茚醇类手性配体含有氧-氮-氧三个配位位点，能与多种金属发生配位，同时由于其骨架结构的特殊立体性质使得这类配体在不对称开环、加成、杂Diels–Alder、Friedel-Crafts烷基化、氧化等反应中具有较好的应用前景。

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